繼發性中樞神經系統淋巴瘤1例報告

劉 珊， 李春榮， 趙 月， 程艷偉， 吳秀娟， 劉亢丁

中樞神經系統淋巴瘤分為原發性(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)及繼發性中樞神經系統淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma,SCNSL)[1]。繼發性中樞神經系統淋巴瘤多無特異性臨床表現，主要表現為頭痛、顱神經麻痹、脊髓壓迫和精神情感改變等[2]，以多發性顱神經受損為起病表現更為少見，現將1例繼發性中樞神經系統淋巴瘤病例總結如下。

1 臨床資料

男患，59歲，因“視物雙影一個月、加重伴言語不清8 d、飲食飲水嗆咳1 d”入院。患者緣于一個月前感冒后出現視物雙影，就診于當地醫院，行頭部MRI提示“右側額頂部硬膜下血腫(慢性期)”，行“微創手術”治療，復查頭部CT提示血腫清除良好，患者于8 d前出現視物雙影較前加重，同時伴有右側眼瞼下垂及言語不清，1 d前出現飲食飲水嗆咳。患者為求進一步診治來我院就診。患者既往肺結核病史，吸煙史，否認外傷史。入院查體：神清，構音障礙，雙側瞳孔不等大，右側瞳孔直徑約5.0 mm，直間接對光反射減弱，左側瞳孔直徑約3.0 mm，直間接對光反射靈敏。右眼瞼下垂。右側眼球固定，左眼外展受限，右側鼻唇溝變淺，伸舌右偏，四肢肌力5級，克氏征陽性，雙側病理征陰性。輔助檢查：生化：鉀3.41 mmol/L(3.5～5.5)，葡萄糖4.06 mmol/L(4.1～5.9)，鈉116.6 mmol/L(137～147)，氯84.0 mmol/L(99～110)；血常規：中性粒細胞百分比(NE%)0.84(0.40～0.75)，中性粒細胞絕對值(NE%)6.38×109/L(1.8～6.3)。超敏C反應蛋白測定132.00 mg/L(0～3.5)；血沉(ESR)50 mm/1 h(0～15)；甲狀腺功能5項：促甲狀腺素(TSH)0.03 uIU/ml(0.27～4.2)，游離T3：2.13 pmol/L (3.1～6.8)；腫瘤標記物、風濕3項、免疫5項、ANA、抗中性粒細胞抗體篩查實驗及確認實驗未見異常；腰穿壓力400 mmH2O，腦脊液常規正常，腦脊液免疫球蛋白LgG正常，腦脊液結核抗體IgG陰性，細胞學未發現異常細胞，一般細菌涂片、特殊細菌涂片、真菌涂片(腦脊液)、結核涂片：陰性；肺部多排CT：考慮左肺上葉并有結核，部分鈣化。頭部MRI平掃：腦內多發缺血灶(見圖1)。鞍區磁共振平掃提示：蝶鞍增大，鞍底略下陷，垂體內信號欠均，雙側海綿竇信號與垂體相似(見圖2)。增強頭部MRI提示：額顳枕部腦膜稍增厚及異常強化；垂體、雙側海綿竇、篩竇、斜坡異常強化(見圖3)。全身PET-CT提示：(1)鞍區、雙側海綿竇區、斜坡、額竇、篩竇、蝶竇及右側顳葉代謝增高，SUV最大值為4.7；(2)全身多處骨質髓腔代謝增高，CT未見骨質破壞；考慮感染性病變可能性大，考慮性質同(1)；(3)腹主動脈左旁、左側髂血管旁、雙側盆壁及雙側腹股溝淋巴結腫大伴代謝增高，SUV最大值為4.7，考慮性質同(1)；左側腎上腺高代謝結節，SUV最大值為7.2；前列腺左外周帶局限高代謝灶，SUV最大值為4.7，考慮性質同(1)；雙肺炎癥及炎性索條，其內合并肺泡出血；左肺上葉結核；雙肺上葉小結節。考慮到全身多處骨質髓腔代謝增高，進一步行骨髓穿刺活檢提示：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤侵犯骨髓。流式細胞檢測提示：異常細胞群P7占0.52%，為異常單克隆B淋巴細胞(限制性表達Kappa輕鏈)，FSC及SSC略增大。綜上該患者診斷為小B細胞淋巴瘤Ⅳ期A，aaIPI評分3分，高危組(CD5-、CD10- 累及骨髓)，后患者轉入血液科，行R- CHOP方案化療并給予保肝、保胃、保心、水化、堿化等治療。患者生命體征、視物雙影及吞咽困難癥狀都有改善，復查頭部MRI增強病灶較前減輕，綜合患者病史，輔助檢查，及綜合治療反應，更改臨床診斷：小B細胞淋巴瘤Ⅳ期A，aaIPI評分3分，高危組(CD5-、CD10-侵犯鞍區、雙側海綿竇區、斜坡、額竇、篩竇、蝶竇及右側顳葉、腹主動脈旁、左側髂血管旁、雙側盆壁及雙側腹股溝淋巴結、左側腎上腺、前列腺左外周、脾臟、骨髓)，第6個療程后出現Ritcher轉化，診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤non-GCB亞型伴壞死，2個月后患者死亡。

2 討 論

本例患者以視物雙影、言語不清、飲食飲水嗆咳為主要表現，神經系統查體提示：右側動眼神經、滑車神經、外展神經、左側外展神經、面神經麻痹。鞍區磁共振平掃提示：垂體、海綿竇、篩竇、斜坡多發異常信號。磁共振頭部普通增強提示：額顳枕部腦膜稍增厚及異常強化；垂體、雙側海綿竇、篩竇、斜坡異常強化；頂部偏右側顱骨下方蝶竇異常信號。患者腰穿腦脊液檢查正常。進一步完善PET-CT提示全身多處骨質髓腔代謝增高，全身多灶感染性病變。行骨髓穿刺活檢提示：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤侵犯骨髓。最后診斷為小B細胞淋巴瘤Ⅳ期A，aaIPI評分3分，高危組(CD5-、CD10-侵犯鞍區、雙側海綿竇區、斜坡、額竇、篩竇、蝶竇及右側顳葉、腹主動脈旁、左側髂血管旁、雙側盆壁及雙側腹股溝淋巴結、左側腎上腺、前列腺左外周、脾臟、骨髓)。

SCNSL是指難治性淋巴瘤CNS侵犯或淋巴瘤單獨CNS復發，其發病率較低，SCNSL可分為3種情況，分別為累及腦膜、腦實質及兩者兼有[3]，其發生主要與病理類型、淋巴瘤原發部位、分期、自身免疫狀態、國際預后指數(IPI)高危和乳酸脫氫酶水平升高有關[4,5],在高侵襲性淋巴瘤如淋巴母細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，中樞神經系統侵犯的發生率較高，可達20%～30%。彌漫性大B細胞淋巴瘤約為3.5%[6]，有文獻報道[7]，淋巴瘤累及骨髓、乳腺、睪丸、外周血、篩竇、鼻腔或者鼻竇，已被證明是發生SCNSL的相關因素，本例患者骨髓、篩竇、鼻竇都有侵犯。

SCNSL主要表現為多組顱神經受損、慢性頭痛、性格改變、精神狀態改變及癲癇發作[8]，主要與腫瘤侵犯和顱內高壓有關。SCNSL沿著與神經束膜相連的疏松組織進行擴散，進而浸潤顱神經，雖然有著一定的浸潤特征為：(1)受累的顱神經分布區域不相鄰；(2)比較對稱；(3)以三叉神經、動眼神經及面聽神經的浸潤為著，視神經次之，外展神經受累較輕[9]，但本例患者受累神經有右側動眼神經、外展神經、右側滑車神經，左側外展神經以及舌咽神經、迷走神經，顱神經受累形式多樣，給診斷帶來很大困難。該患者增強MRI提示腫瘤浸潤額顳枕部腦膜、斜坡及雙側海綿竇，可以解釋患者視物雙影、促甲狀腺激素及垂體促黃體激素異常表現，但是吞咽困難及言語不清無法解釋，可能腫瘤已浸潤舌咽神經及迷走神經，只是影像學上尚未顯影。

CT發現中樞神經系統淋巴瘤的敏感性極低，幾乎所有的繼發性中樞神經系統淋巴瘤T1均表現為低信號， 50%的T2高信號，33.3%為低信號，16.7%為混雜低信號。約2/3的SCNCL的MRI增強變現為軟腦膜、硬腦膜或顱神經的增強；1/3的變現為腦實質的增強[10]，大部分病灶呈均勻強化，病灶顱內形態以結節狀、團塊狀為主，也有部分呈散點狀分布，腰椎穿刺可能誘發顱內硬腦膜的增厚，所以應該在腰椎穿刺前行影像學檢查[11]。SCNSL和PSNSL在MRI上的成像有很大相似之處，無法區分在傳統的MRI成像上有其特點，這些仍無法明確與其他腦損傷區分開來[12]，PET-CT的費用較高，SCNSL呈高代謝，不能明確定性，目前尚在探索之中，本例患者PET-CT提示全身多處骨質髓腔代謝增高，全身多灶感染性病變，為我們提供了新的診斷方向。

SCNSL腦脊液發現異常白血病細胞可以百分之百診斷為淋巴瘤浸潤中樞神經系統，一次腦脊液細胞學檢查發現癌細胞只有50%的敏感性；3次腦脊液細胞學檢查發現癌細胞的可能性是90%[13]。本例患者發病過程中一共行4次腦脊液細胞學檢查，均未發現異常細胞，但不能排除顱內浸潤的可能,根據影像學檢查及治療效果，不能排除顱內浸潤可能。

SCNSL最終的診斷依據是腦組織活檢病理學檢查，其可以彌補CT或者MRI及其他輔助檢查在定性診斷上的不足，也是治療的關鍵，目前最常用的是腦立體定向活檢術，因其對腦組織有一定的損傷，行之困難。遺憾的是本患者并未行腦組織活檢病理學檢查。本例患者根據骨髓穿刺結果考慮SCNSL，經化療后顱內異常信號及腦膜增強較前好轉，最終明確診斷。

目前常規采用的SCNSL治療方案為鞘內給藥：單藥甲氨蝶呤(MTX)到三藥聯合治療[HTX、地塞米松(DXH)和阿糖胞苷(Ara-C)]及聯合系統化療、放療。系統化療用藥包括大劑量HTX、Ara-C、卡莫司汀(BCNU)、依托泊苷(VP)、替尼泊苷(VM)等能透過血腦屏障的藥物，其中大劑量HTX是治療CNSL最有效的單藥，但HTX在聯合放療的基礎上，常會出現顯著的神經系統毒性[10]。高劑量的自體造血干細胞移植可以延長SCNSL患者的生存期[14]，由于SCNSL常常是多灶的，彌散性的，其根治性手術很困難而且易復發。此外，手術還容易產生嚴重而不可逆轉的神經系統后遺癥，目前手術常限于減少瘤負荷及明確診斷。SCNSL的生存期短，治療效果不理想[15]，該患化療第6個療程后出現Ritcher轉化，2個月后死亡。最佳治療方案的制定必須根據患者實際情況，全面綜合分析病情進展程度和相應的檢查結果，提供有效的個體化預防治療措施。

多顱神經損害性疾病的病因復雜。當多顱神經損害為主要臨床表現時，因病因復雜而常被誤診，顱內淋巴瘤也應該作為鑒別診斷之一予以考慮，繼發性中樞神經系統淋巴瘤發病率低，發病形式多樣，缺乏特異性，容易誤診，延誤最佳治療時期。該例患者以多組顱神經麻痹為首發表現，比較少見，希望借此病例大家互相借鑒學習。

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圖1 A、C：T1相；B：T2相，三者均未見腦膜、垂體、海綿竇、篩竇、斜坡異常

圖2 A、C為T1相；B為T2相，可見垂體內信號欠均，雙側海綿竇信號與垂體信號相似

圖3 A、B、C：T1增強相，可見額顳枕部腦膜，垂體雙側海綿竇、篩竇、斜坡異常強化