養精膠囊在男性生殖領域的臨床應用

金亦涵 綜述 金保方 審校

1. 東南大學附屬中大醫院生殖中心（江蘇南京 210009）; 2.東南大學附屬中大醫院中西醫結合男科

男性性功能障礙（MSD）和精子異常是臨床上常見的男科疾病，嚴重影響夫妻性生活的質量和家庭和諧。中醫學認為“腎藏精，主生殖”，“腎者作強之官，伎巧出焉”，因此，中醫補腎法是治療MSD和精子異常的基本治法。養精膠囊[由南京軍區南京總醫院制劑科生產提供，院內批準文號為：院臨（2004）第01002號]是根據“腎藏精”理論，秉承“陰成形，陽化氣”的理念設計而成，由淫羊藿、熟地、生黃芪、黃精、紫河車、當歸等中藥組成。方中淫羊藿有益腎助陽之功，熟地黃甘溫質潤入腎，善滋補腎陰，填精益髓，為補腎陰之要藥，兩者合用有補腎填精、補陰益陽的作用，共為君藥；黃精補腎健脾，除了補益腎精外，更能以后天之精養先天之精，紫河車系血肉有情之品，能補腎益精，沙苑子與黃芪共用補氣固精，當歸養血活血，取精血同源、養血填精之功，共為臣藥；煅牡蠣收斂固精，恢復“腎藏精”的功能，且能補充精子生長發育所需多種微量元素，為佐藥。全方共奏補腎生精，補氣養血之效。前期的研究表明，養精膠囊能夠提高性欲，改善勃起功能和射精功能；可以提高少、弱精癥患者的精子質量，在改善MSD和提高男性生育力方面均有良好的療效。本文旨在整理前期養精膠囊在男性生殖領域的應用研究，現綜述如下。

一、養精膠囊治療MSD

正常的性活動包括性欲喚起→陰莖勃起→性交配→性高潮→射精。男性的性生理有賴于下丘腦-垂體-睪丸軸的正常運轉，下丘腦產生的促性腺激素釋放激素作用于垂體，使垂體分泌促性腺激素（GTH），GTH作用于睪丸分泌睪酮（T），而T又反饋性地作用于下丘腦和垂體。性腺軸各環節的相互調控維持了男性正常的性生理活動。而T在維持整個性生理功能中起核心作用，是男性產生性欲、維持勃起和促進射精等方面的關鍵因素。MSD指在性活動的整個過程中，出現上述一個或多個環節異常，包括性欲低下、勃起功能障礙（ED）和不射精等多種疾病。

目前，補充外源性雄激素是常用治療MSD的方案之一。雖然T對維持和調節性欲和陰莖勃起至關重要，但臨床上單純補充外源性的雄激素對一些患者來說，往往并不能取得滿意的治療效果，而且，雄激素補充還存在一些禁忌證，長期用藥是否存在潛在風險也是臨床醫生和患者關注的問題。

養精膠囊作為一種溫和中藥制劑，在用藥的安全性大大提高的同時也能夠達到升高T的功效[1]。類固醇快速調節蛋白（StAR）調控膽固醇從線粒體外膜向線粒體內膜轉運，是T合成過程中的關鍵物質。Sun等[2]發現養精膠囊可以上調StAR、膽固醇側鏈裂解酶（CYP11A1）和3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）的表達來增加T的合成。后續進一步研究發現養精膠囊能促進Leydig細胞中StAR啟動子活性，通過增強StAR mRNA和蛋白的表達，降低Bax和caspase-3的表達、升高Bcl-2的表達來抑制Leydig細胞凋亡，增加Leydig細胞的數量進而提高T的合成[3]。細胞核孤生受體（Nur77）是調節許多類固醇合成酶表達的核受體，Gu等[4]研究表明養精膠囊促進StAR表達并上調Leydig細胞T的合成是通過Nur77途徑介導的。這可能是養精膠囊改善勃起功能的機制之一。

課題組前期的研究發現，男性性功能除了受中樞、外周神經，陰莖平滑肌張力和內分泌系統的調控外，精囊腺也發揮著重要的作用。將雄性大鼠的精囊腺摘除后，觀察雄鼠的爬高潛伏期、插入潛伏期等發現摘除精囊腺的雄鼠性功能明顯降低[5]。在MR成像下觀察性功能障礙和性功能正常的男性精囊的寬度發現，精囊的分泌功能和性功能有著十分密切的關系[6]。養精膠囊除了能增加血清中的T含量以外，還能通過促進精囊腺的分泌來提高男性性功能。實驗發現養精膠囊可以明顯增加老年大鼠的精囊質量以及精囊液的分泌量。進一步研究證實，養精膠囊是通過提高精囊內主細胞數量和分泌功能來有效提高精囊腺的分泌[7]。另外，養精膠囊改善老年大鼠勃起功能，作用機制可能與抑制陰莖海綿體中磷酸化細胞外信號調節激酶1（P-Erk1）的表達有關[8]。

性活動是一個連貫的過程，各環節間相互影響，相互作用。多項研究證實養精膠囊對于改善男性性功能的各個環節均有著明顯的療效。研究表明，養精膠囊可以激發性欲和改善勃起功能[9]。周玉春等[10]發現養精膠囊可以明顯改善陰莖勃起功能。金保方等[11]發現養精膠囊聯合小劑量他達拉非可以有效改善功能性不射精患者的射精情況。

二、養精膠囊治療精子異常

隨著社會發展和生活方式的改變，男性不育癥的發病率逐年上升，精子的數量、活力和精子DNA碎片率（DFI）增高均是常見的不育因素和表現。臨床研究發現弱精子癥患者服用養精膠囊3個月后，精液量、精子密度、前向運動精子數量均明顯高于治療前，總有效率達88.68%[12]。Shen等[13]發現養精膠囊可明顯提高特發性弱精子癥患者的精子活力。養精膠囊還可通過調節下丘腦-垂體-性腺軸功能，使無精子基因（DAZ）缺失患者產生精子，通過輔助生殖技術，獲得自己的后代[14]。DFI是目前用來判斷精子頭部DNA完整性的重要指標，與精子的活力呈負相關。養精膠囊聯合鋅硒寶可明顯降低不育患者的DFI[15]。

對于養精膠囊提高精子數量及活力的機制，目前也有很多研究。黃體生成素（LH）可與Leydig細胞上的受體結合，刺激Leydig細胞合成和分泌T，提供精子生長和成熟的環境。FSH能作用于睪丸支持（Sertoli）細胞，產生雄激素結合蛋白（ABP），與T結合后，可維持生精小管管腔內的T濃度，從而促進各級生精細胞的生長發育，對于精子生成的數量和質量均能起到調節作用。Wang等[16]研究表明，養精膠囊具有促進精原細胞增殖，并通過降低caspase-3的表達水平來抑制精原細胞凋亡的作用，且呈劑量依賴性。在Zhao等[17]的研究中，用養精膠囊提取液處理環磷酰胺造成結構性損傷的模型小鼠，處理后的附睪指數，精子數和精子活力以及雄激素受體的表達均顯著提高，表明養精膠囊可以通過抑制生精細胞的凋亡和增強T在精子發生中的作用來改善精子發生。Jin等[18]發現養精膠囊提取液能通過PI3K/Akt通路上調POU3F1的表達，進而促進精原干細胞的増殖。養精膠囊可以改善精囊腺、附睪、前列腺等腺體的分泌，可以為精子活動提供能量，也同樣能夠解釋其對精子的影響。鄧偉民[19]研究發現養精膠囊可以通過提高Leydig和Sertoli細胞的血管內皮生長因子（VEGF）及其受體、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）的表達來改善睪丸局部微循環，從而改善精子的發生和成熟環境來提高精子數量及活力。

養精膠囊在改善男性性功能和提高男性生育力方面的療效得到多方面研究證實。但鑒于中藥復方的多途徑作用特點，其全面的作用機制仍需要更進一步探討。