外界因素在皮膚T細胞淋巴瘤發病中的作用

朱小美 孫建方

皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)是一組原發于皮膚的非霍奇金淋巴瘤，以惡性單克隆性T淋巴細胞浸潤表皮為特點，占所有原發性皮膚淋巴瘤的75%～80%，其中蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides, MF)及Sézary綜合征(Sézary syndrome, SS)是最常見的類型。皮膚作為人體與外環境之間的重要屏障，皮膚病的發生發展受多種外界因素的影響。研究發現CTCL可同時發生在共同生活多年的已婚夫婦中[1]，且在某些地區的發病率明顯高于其他地區[2]，提示環境暴露因素可能參與了CTCL的致病。近年來，隨著社會經濟的發展，CTCL的發病率在全世界處于上升階段，以MF發病率為例，美國1973-1992年MF的發病率為0.00036%，2005-2008年發病率上漲為0.00055%[3]。本文將以MF/SS為代表，探討外界因素在CTCL發生發展中的影響。

1 居住地

CTCL的發病率不同地區存在明顯差異，如美國舊金山、加州等地發病率為0.0014%～0.0016%，而愛荷華州僅為0.0006%～0.0007%[2]。研究顯示CTCL在德克薩斯州某些地區存在群集現象，部分地區發病率甚至是整體發病率的5～10倍，在美國其他州及悉尼等地也發現此現象[2]。學者認為出現該現象的原因與當地醫療資源分配、家庭收入、社會經濟因素等密切相關，而與人口密度無明顯相關性[4]。

2 感染因素

2.1 金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus, SA) Boursi等[5]對美國1995-2013年310例MF/SS患者進行了一項回顧性巢式病例對照研究，統計了試驗組和對照組在五年內患過膿皰病的比例，結果顯示試驗組在診斷MF/SS之前的五年內患膿皰病的比例是對照組的3.3倍，鑒于SA為膿皰病的主要病原體，作者由此推斷SA可能參與了CTCL的致病。Talpur等[6]在高達42%的CTCL鼻腔或皮損處培養出定植的SA，給予SA培養陽性的患者抗生素治療后，58%的患者皮損出現改善。Lewis等[7]報道一例SA培養陽性的紅皮病型MF經抗生素治療獲得明顯緩解。以上研究結果均提示SA可能參與了CTCL的發生發展，學者針對SA在CTCL中可能的致病機制進行了探討：第一，SA分泌的葡萄球菌腸毒素是一類超抗原，促進CTCL中TCR-Vβ限制性的寡克隆性T細胞的擴增，促進疾病發生[8]；第二，部分惡性T細胞可能不直接與葡萄球菌腸毒素作用，但在該毒素存在時與非惡性T細胞共同培養可出現大量增殖，加速疾病進展[8]；第三，葡萄球菌腸毒素可誘導惡性T細胞與非惡性T細胞相互作用，刺激惡性T細胞通過STAT3途徑分泌IL10、IL17，改變皮膚局部微環境，促進腫瘤的發展[9,10]。

2.2 EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV) EBV與鼻咽癌、Burkitts淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤的發生密切相關，也是CTCL中研究最多的病毒。在CTCL組織或血液中均可測得較高的EB病毒DNA或RNA，提示EBV可能通過直接作用或通過長期提供慢性抗原間接刺激淋巴細胞增殖參與腫瘤的發生[11]。EBV尚可誘導角質細胞產生TNF-α、IL-6、IL-1等細胞因子，改變腫瘤局部微環境[11]，而血清中EB病毒DNA的存在與晚期CTCL預后不良相關[12]。

2.3 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV) HIV主要攻擊人體免疫系統中的CD4+T細胞，而MF卻是CD4+T細胞惡性增殖性腫瘤，MF發生于HIV感染患者中似乎是個悖論。但研究發現包括MF在內的多種T細胞淋巴瘤在艾滋病人群的發病率明顯高于一般人群，可能與其免疫監視功能降低有關[13]。

2.4 其他 此外，也有多項針對肺炎衣原體、伯氏疏螺旋體、人類T淋巴細胞白血病病毒I型、巨細胞病毒、人皰疹病毒、默克細胞多瘤病毒等病原體在CTCL致病中的研究，但結果往往相悖，這些病原體是否參與CTCL的發生發展尚需進一步證實[14]。

3 職業

CTCL的發生和多種職業暴露因素相關，在分析職業風險因素時，必須考慮性別，從事重工業工人大多數是男性，可能是發生淋巴增殖性疾病的一個危險因素。為了評估MF與職業之間關系，歐洲進行了一項多中心病例對照研究，指出最重要的職業暴露因素包括：芳香烴或鹵代烴類、鉻及其鹽類、電磁輻射、二氧化硅、農藥[15]。烴類作為溶劑廣泛應用于機械、石油化工、紡織、金屬制造等行業，是男性的主要職業危險因素；職業或非職業性(如飲用水的污染)暴露于農藥，與多種淋巴造血系統腫瘤相關，在兩性中無統計學差異。其他與職業相關的危險因素包括接觸氯酚類、木屑類和霉菌類[16]。農民、畫家、木匠等職業患CTCL的風險也增加[16]。

4 生活方式

肥胖和長期吸煙增加了MF患病風險，而適度的休閑和運動則可降低患病風險。在人體或動物實驗的研究中均表明，長期暴露于香煙煙霧中可降低T細胞活性，削弱免疫反應，免疫監視作用減弱可能與淋巴瘤風險增加相關。歐洲一項多中心的研究顯示，隨著吸煙時間的增加，MF的患病風險呈線性增長，吸煙超過40年的人群中，MF患病率明顯增加。BMI大于30 kg/m2的人群中MF患病率增加，可能與肥胖使機體長期處于慢性炎癥狀態，促進促炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1b、瘦素等的產生，改變了細胞局部微環境有關。適度的體育鍛煉可以提高免疫功能，因此降低CTCL的發病[16]。

5 藥物

抗組胺藥、抗癲癇藥、降壓藥、5-羥色胺再攝取抑制劑等多種藥物可誘發CTCL，但大部分僅為病例報道，需要進一步驗證[2]。氫氯噻嗪作為一種利尿劑廣泛應用于高血壓的治療，CTCL患者中氫氯噻嗪的服用率高達14.2%，而在45歲以上的一般人群中氫氯噻嗪服用率僅占10.3%[17]。一項大規模病例對照研究提示氫氯噻嗪可能誘發早期MF病變[18]。該研究發現在服用氫氯噻嗪的MF患者中，服用氫氯噻嗪后才診斷MF或服藥后引起MF病情加重患者占63.8%；其中28.8%的患者在停止服用氫氯噻嗪后，皮損可部分甚至完全緩解；停藥患者再次服用氫氯噻嗪后皮損復發。氫氯噻嗪引起的這類皮損不應被看做是MF樣藥疹，第一，患者皮損在臨床特征及組織病理方面完全符合MF的診斷；第二，隨著疾病進展，部分患者停止服藥后并不能逆轉疾病進展。學者認為氫氯噻嗪誘發CTCL與其提供慢性抗原刺激相關[17]。

6 維生素D缺乏

維生素D缺乏是一個全球性的公共衛生問題[19]，引起維生素D缺乏的主要原因是日照不足或膳食補充較少。維生素D缺乏與多種惡性腫瘤的發生發展相關，研究顯示CTCL患者中缺乏維生素D的比例與其他癌癥患者類似[20]。而血清維生素D水平與MF的病程、疾病分期、臨床分型無關，由此推測維生素D缺乏可能參與了MF的發生，而不決定病情的發展[21]。CTCL患者體內維生素D水平降低可減少維生素D介導的抗菌肽的合成，促進SA的增殖，葡萄球菌超抗原為T淋巴提供持續抗原刺激；維生素D缺乏可導致Th1/Th2細胞因子分泌失衡，改變腫瘤微環境[22]。此外，維生素D缺乏還與包括CTCL在內的T細胞淋巴瘤的預后不良相關[23]。補充維生素D能否改善CTCL患者的預后，尚需要進行大量的臨床試驗進行證實。曾有文獻報道1例SS患者接受大劑量口服維生素D治療4周后，獲得持續的完全緩解[22]。

7 妊娠

妊娠是機體的一種特殊狀態，屬于一種特殊可控的因素，本文將一并討論。隨著MF發展，細胞微環境逐漸由I型細胞因子主導轉變為II型細胞因子為主導，而在孕期的婦女中II型細胞因子也呈上升趨勢，因此在孕期或產褥期婦女中，MF通常會出現復發或加重的狀態[24]。患有MF的妊娠婦女，3年內的治療失敗率有所增加，但在疾病發展、整體預后及死亡率方面沒有影響[25]。相反的，MF對懷孕本身及胎兒一般無明顯影響[24]。

總之在上述的多種外界因素中，目前僅能推測它們對CTCL的疾病發生發展具有影響。避免可疑的外界因素，有助于預防CTCL的發生，減慢疾病進程。由于疾病的復雜性及各種因素之間的相互作用，臨床中需綜合考慮。