1例AIH-PSC重疊綜合征合并潰瘍性結腸炎兒童患者的藥學監護

朱 紅，陳 哲，王天珩，趙慶國（.解放軍0醫院藥學部臨床藥學中心，北京 0009；.解放軍第09醫院藥劑科，北京0009；.邯鄲市第一醫院藥學部臨床藥學室，河北 邯鄲 05600）

原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種病因不明，以膽管的進行性炎癥、纖維化和多發性狹窄為主要病理特征的慢性膽汁淤積性肝病。大部分PSC患者最終演變成終末期肝病，約10%～30%的患者還可并發膽管癌[1-2]。大多數PSC患者在就診時無癥狀，僅在體檢時發現血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高。臨床癥狀發展隱匿，以乏力、皮膚瘙癢、右上腹痛和體質量減輕等表現最為常見[3]。PSC可與其他自身免疫介導的肝臟疾病并存，主要為與自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease，AIH）重疊，大約6%～9%的PSC患者合并AIH[4]。PSC與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）存在密切關系，尤其以潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）多見。兒童PSC并發癥中UC的發病率最高，約占6.4%～7.8%[5]。UC是一種以結腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點的慢性特異性腸道炎癥性疾病，臨床表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀[6]。PSC在兒童中發病率相對較低，研究顯示，成年人PSC的發病率為每年1.11/10萬人，而兒童PSC的發病率為每年0.23/10萬人，約為成年人發病率的20%，并且兒童PSC的發病率呈逐年增加趨勢，其中約33%～81%的兒童PSC患者同時患有炎癥性腸病[7]。筆者通過對1例AIH-PSC重疊綜合征合并UC兒童患者的病例分析，學習AIH-PSC重疊綜合征合并UC的診斷及藥物治療特點，協助醫師制定個體化治療方案，并對患者進行藥學監護，分析該患兒用藥過程的藥物選擇及劑量調整。探討臨床藥師如何能在藥物治療過程中協助醫師發現并解決用藥問題，保障合理用藥。

1 病例概況

患者，女性，12歲，身高167 cm，體質量47 kg，4個月前患兒出現發熱，伴有畏寒，出汗，每次發熱間隔4～7 d。當地醫院化驗肝功能異常、紅細胞沉降率升高、血象高、抗“O”高，考慮鏈球菌感染，給予阿奇霉素、美洛西林鈉治療無效，應用阿奇霉素、頭孢孟多后未再發熱。2個月前再次出現發熱，同時伴有便血，肝功能輕度異常，抗“O”高，C反應蛋白、降鈣素原正常。1個月前患者持續便血，結腸鏡、病理、CT結果均考慮為潰瘍性結腸炎。病理診斷：糜爛性炎，涂片中可見彎曲菌聚集成團，疑似空腸彎曲菌。抗核抗體（IgG型）1 : 160，IgG亞類125 500 mg·L-1。患者既往曾患“猩紅熱”。2013年行“腺樣體肥大切除術”。無藥物過敏史。無手術外傷史。無飲酒史。發病前無明確肝炎患者密切接觸史，無輸血及血液制品應用史。

入院查體：T 36.2 ℃，P 85次·min-1，R 18次·min-1，BP 127/69 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），輕度貧血貌，瞼結膜蒼白、口唇蒼白，全身皮膚及鞏膜無黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣，腹平軟，無壓痛及反跳痛。

輔助檢查：紅細胞 4.06×1012·L-1、白細胞11.70×109·L-1↑、血紅蛋白104.00 g·L-1↓、中性粒細胞百分比58.40%、血小板422.00×109·L-1↑；凝血酶原時間13.4 s、活動度69.1%；肝功能：白蛋白32 g·L-1↓、球蛋白58 g·L-1↑、白/球蛋白比值0.55↓、天冬氨酸氨基轉移酶75 U·L-1↑、丙氨酸氨基轉移酶98 U·L-1↑、γ-谷氨?；D移酶235 U·L-1↑、膽堿酯酶4692 U·L-1↓、堿性磷酸酶552 U·L-1↑、免疫球蛋白A 4.46 g·L-1↑、免疫球蛋白G 35.71 g·L-1↑、總補體溶血活性70 U·mL-1↑；鐵2.4 μmol·L-1↓、磷1.60 mmol·L-1↑；自身抗體五項、自身免疫性肝炎確診實驗、抗核抗體12項陰性；甲醛抗性的p-ANCA陽性（1 : 32）、甲醛敏感的p-ANCA陰性、胞漿型陰性；抗“O” 2100 IU·mL-1↑、抗-EBV-IgG、巨細胞病毒IgG抗體陽性，EB病毒IgM抗體、巨細胞病毒IgM抗體陰性。乙肝表面抗體陽性，丙肝抗體、甲戊肝三項均為陰性。血清銅35.0 μmol·L-1↑、銅藍蛋白正常，α1-抗胰蛋白酶2.04 g·L-1?？漳c彎曲菌培養陰性。大便常規紅細胞4～6/HP，大便潛血陽性。

腹部超聲：1）肝實質彌漫性損害、脾大；2）膽總管管壁增厚、內透聲差（建議必要時進一步檢查）；3）膽囊壁毛糙。胸片：右肺中野結節，不排除重疊影像，請結合臨床必要時CT檢查。肝穿病理：慢性膽管炎，伴輕度肝炎及肝纖維化，病變程度相當于G1-2S2，不除外非嗜肝病毒感染、藥物等因素誘導所致。免疫組化：HBsAg（–），HBcAg（–），Hepa（+），CD34（血管+），mum-1（少數+），CD3（少數+），CD10（+），CD20（散+），CD68（散+），CK7/CK19示：膽管損傷，小膽管增生。特殊染色：銅染色（–），PAS（未見異常糖原沉積），鐵染色（–）。MRCP：1）MRCP示肝內膽道略擴張走行模糊，考慮炎性改變；2）彌漫性肝損害，脾稍大。腸鏡：結腸炎。結腸病理：1）（距肛門齒狀線100 cm）結腸黏膜中度慢性活動性炎癥，伴壞死及纖維組織增生；2）（距肛門齒狀線55 cm）結腸黏膜中度慢性活動性炎癥；3）（距肛門齒狀線15 cm）結腸黏膜中度慢性活動性炎癥，伴灶性壞死形成?？紤]潰瘍性結腸炎，活動期。

2 主要治療過程及藥學監護

2.1 AIH-PSC重疊綜合征的治療及監護

該患者以天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰基轉移酶、堿性磷酸酶升高為主，免疫球蛋白、免疫球蛋白G升高，甲醛抗性的p-ANCA陽性，結合患者肝穿病理結果為慢性膽管炎、MRCP結果考慮炎性改變，故患者AIH合并PSC診斷明確。入院后給予熊去氧膽酸（UDCA）0.25 g，bid治療。UDCA是PSC治療方面研究最廣泛的藥物，有研究表明小劑量的UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）即可改變PSC患者的生化學指標和肝臟組織學改變，但不能改善死亡率，對肝移植的需求以及膽管相關惡性腫瘤的預后等方面并沒有顯著性差異[4]。在應用較高劑量UDCA（17～23 mg·kg-1·d-1）進行治療時，其在臨床癥狀、生化、實驗室指標得到改善，肝移植率、死亡率、膽管癌發生率均有所降低，但樣本量較少，而高劑量的UDCA（超過28 mg·kg-1·d-1）不能提高臨床受益反而加重不良反應的發生[8]。臨床藥師建議給予0.25 g，tid治療，醫師采納建議。同時臨床藥師嚴密監護患者有無腹瀉的發生。

在治療方面，多數學者建議使用激素和UDCA聯合治療PSC-AIH重疊綜合征[9]。有研究表明，伴發IBD的PSC患者其年齡低于不伴發IBD者，前者更易并發惡性腫瘤、更需要肝移植、更易死亡[4]。綜上建議應給予該患者激素治療，能明顯緩解癥狀，改善生化指標異常及組織學改變，延緩病情進展并提高生存率[10]。我國有關專家共識推薦潑尼松龍1～2 mg·kg-1·d-1，4～8周內隨轉氨酶的下降減量至維持劑量，既能改善病情，又能減少不良反應的發生。但醫師認為患者雖然有激素治療適應證，但患者為兒童，且既往感染空腸彎曲菌，目前不能明確感染是否控制，暫不考慮激素治療。

2.2 保肝治療及監護

患者入院后化驗肝功能異常，給予異甘草酸鎂注射液、雙環醇片和水飛薊賓膠囊抗炎保肝治療。

異甘草酸鎂為甘草酸制劑，具有類固醇樣作用，可用于不適宜應用免疫抑制劑的患者，但治療過程中需監護患者血壓及血鉀、鈉濃度等，警惕假性醛固酮癥的發生，如治療中出現皮疹、高血壓、水鈉潴留等情況應對癥治療，必要時減量直至停藥。

雙環醇和水飛薊素類藥物均為抗氧化類抗炎保肝藥物，選藥方面存在作用機制重復的問題。甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產生前、后的各階段，兩藥配合使用一方面可減少炎癥因子的繼續產生，另一方面可中和已產生的炎癥因子，減輕已造成的損害以及損害的繼續加重[11]。藥師建議可將其中一種抗氧化劑換為細胞膜保護劑（例如多烯磷脂酰膽堿），可從不同環節起到保肝作用，醫師采納建議，將水飛薊賓膠囊更換為多烯磷脂酰膽堿膠囊。

2.3 UC的治療及監護

對于UC的治療，近年來研究表明口服結合局部5-氨基水楊酸類制劑比單純口服效果好[12]。但從患者依從性角度出發，口服美沙拉嗪給藥仍然是UC治療的優先選擇。輕度至中度活動期UC兒童患者誘導緩解的一線推薦治療方案為口服5-氨基水楊酸類制劑（5-ASA），60～80 mg·kg-1·d-1，bid，最高劑量可達每天4.8 g。此外，激素也可用于UC的誘導緩解，若5-ASA治療失敗可以考慮口服激素治療[13]。

5-ASA在上消化道內被很快吸收，對于UC的治療，必須在病變局部（遠端回腸和結腸）釋放才能發揮作用。美沙拉嗪緩釋顆粒說明書指出該藥為pH依賴型緩控釋制劑，可以使5-ASA在回腸末端和結腸釋放，所以5-氨基水楊酸的吸收實際上幾乎為零，其血漿濃度極低。美沙拉嗪腸溶片采用乙基纖維素半透膜釋放美沙拉嗪，呈時間依賴性，釋放部位為遠端空腸、回腸、結腸，從十二指腸到結腸釋放50%的劑量。

綜合考慮患者病變部位及藥物劑型的影響，藥師建議可選擇美沙拉嗪緩釋顆粒3000 mg·d-1，分3次口服。為提高患者依從性，建議患者每次隨餐服用兩袋，用藥時用一杯水漱口服，不要咀嚼。同時監護患者在治療開始時有無出現頭痛、惡心、嘔吐等癥狀。

2.4 貧血的治療及監護

患者入院時貧血貌，血紅蛋白104 g·L-1，鐵2.4 μmol·L-1，紅細胞平均體積75.8 fL，平均紅細胞血紅蛋白25.5 pg，紅細胞血紅蛋白濃度308 g·L-1，未檢測鐵代謝指標，考慮可能為缺鐵性貧血。導致兒童體內鐵缺乏和缺鐵性貧血主要病因包括體內鐵儲存不足、攝入有限、丟失過多和需求旺盛。對于鐵缺乏癥和缺鐵性貧血患兒，單純食物療法并不可取。口服鐵劑是常用療法，具有安全有效、方便快捷和費用低的特點。常用的口服鐵劑有硫酸亞鐵、右旋糖酐鐵、多糖鐵復合物等，臨床常用的口服鐵劑均有較好的療效[14]。另外補鐵的同時給予較大劑量維生素C可增加鐵劑的吸收。因此，給予患者多糖鐵復合物膠囊（150 mg，qd）和維生素C片（0.1 g，tid），用藥期間密切監護患者有無胃腸道不良反應。

2.5 疾病轉歸

經積極治療，患者大便基本正常，未解膿血便，無發熱，化驗肝功能：天冬氨酸氨基轉移酶104 U·L-1、丙氨酸氨基轉移酶110 U·L-1、γ-谷氨?；D移酶158 U·L-1、膽堿酯酶5267 U·L-1、堿性磷酸酶436 U·L-1、白蛋白35 g·L-1、血紅蛋白108.00 g·L-1?；颊卟∏楹棉D，治療有效，要求出院。出院帶藥：熊去氧膽酸膠囊0.25 g，bid；雙環醇片25 mg，tid；復方甘草酸苷片75 mg，tid；多糖鐵復合物膠囊150 mg，qd；葉酸片5 mg，tid；維生素C片0.1 g，tid。

2.6 出院宣教

患者出院時給予用藥及飲食生活方面的指導：①注意休息，保持樂觀的生活態度和健康的生活方式，避免感染。②禁食生冷、刺激性食物，進食少渣低脂低鹽高蛋白飲食，適當補充葉酸、維生素及微量元素。主食宜精細，同時少吃粗糧食品，以免增加腸道負擔和損傷。③服藥期間需注意有無胃腸道不適反應，另外服用復方甘草酸苷需注意監測血壓和血鉀水平。④消化科隨診復查肝功能、免疫球蛋白、血常規、血沉等指標。

3 討論

PSC患者合并AIH多見于兒童及成年人，與UC間存在密切關系，PSC患者合并UC可高達70%～86%。實際上所有PSC患者都有可能患有UC，而PSC患者預后較差，10年生存率僅65%。PSC患者中IBD臨床表現較為獨特，相較于無PSC的IBD患者而言常無明顯癥狀或癥狀輕微，直腸出血較為罕見，常表現為直腸豁免，好發于右側結腸及橫結腸[15]。此外，與單純的UC患者相比，UC合并PSC的患者患結直腸腫瘤風險更高[16]。所以早發現、早治療可能對病情進展，生存周期都有好處。

PSC發病機制目前尚不確定，兩種發病假設如下：1）3個UC易感性位點與PSC表達的候選基因REL，IL2和CARD9相關聯。2）在發炎的、滲透的腸道中菌群易位，激活免疫系統和炎癥膽管，從而激活腸道淋巴細胞腸肝循環炎癥細胞趨化因子，由腸和肝分享的黏附分子有助于在這兩個站點的免疫細胞結合[15]。

另外PSC患者常伴有中性粒細胞與白細胞分類高于正常值（包括無臨床表現或急性膽管炎癥狀的情況下），表明體內有內毒素或其他免疫活性分子。有研究表明萬古霉素可改善兒童PSC臨床癥狀，治療12周達到主要終點（顯著降低ALP），且不良反應發生較少。抗生素作為治療PSC的一種潛在方法，需要進一步研究去檢驗其安全有效性[17]。

對于兒童AIH確診后即應啟動免疫抑制治療，推薦使用潑尼松（龍）單藥或聯合硫唑嘌呤進行治療，大多數患兒在最初2個月內血清轉氨酶的降幅可達80%以上。但由于糖皮質激素常見的“Cushing體征”（滿月臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖等）及骨質疏松、感染、精神疾病等副作用，硫唑嘌呤常見的血細胞減少、胰腺炎、嚴重惡心嘔吐、皮疹等不良反應，使得許多醫護人員及患者不愿使用免疫抑制治療，大約10%的患者可因藥物副作用而中斷治療，這就需要臨床藥師協助醫師選擇針對患者相對副作用較小的免疫抑制劑進行治療。患者由于不能接受外貌上的變化或肥胖而不愿使用糖皮質激素治療的，應盡量采用聯合治療方案，盡量減少糖皮質激素劑量而最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療，并在接受糖皮質激素治療前做基線骨密度檢測并隨訪，一旦出現骨病，可堅持規律的負重鍛煉、補充維生素D3和鈣質，適時給予骨活性制劑進行治療。在使用硫唑嘌呤前也需對患者的血常規進行評估，通常硫唑嘌呤引起的不良反應可在減量或停藥后改善[9]。

本例患者，經治療后各項指標均顯著好轉，說明對于該患者的治療方案采用UDCA治療AIH-PSC重疊綜合征、保肝、美沙拉嗪抗UC、補鐵治療的藥物選擇是合理的。患者外院檢查提示空腸彎曲菌感染，考

慮疾病初期可能因腸道感染引起發熱，啟動自身免疫損害而導致發病，囑患者出院后注意避免感染。

4 結語

開展藥學監護是臨床藥師參與臨床實踐的重要方式之一，筆者通過參與1例AIH-PSC重疊綜合征合并UC兒童患者治療方案的制定和個體化的藥學監護，體現了臨床藥師的作用。作為臨床藥師，應充分認識到AIH-PSC重疊綜合征合并UC的臨床表現極有可能不典型，加強對患者病情的監護，在查房中及時發現問題并積極與醫生溝通，利用自己的專業知識，協助醫生選擇合適的治療方案。同時，做好患者的安撫工作，盡可能詳細的告知藥物治療可能出現的不良反應及處理措施，使患者消除心理恐懼，在臨床實踐中不斷充實提高為臨床服務的能力。

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