基層醫療機構216例藥物性肝損傷不良反應分析與對策

張林祥，沈 明，邱 剛，趙穎斐（浙江省嘉興市海鹽縣人民醫院，浙江 嘉興 314300）

肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其代謝產物引起的肝損傷稱作藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）[1]。DILI是最常見、最嚴重的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，已成為一個不容忽視的嚴重公共衛生問題。為發現DILI的特點并提出相應的預防對策，筆者回顧性分析了2013年1月– 2017年6月期間嘉興市各區縣醫療機構通過國家藥品不良反應監測網上報的DILI病例，旨為臨床合理用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在國家藥品不良反應監測系統查詢2013年1月1日– 2017年6月30日經浙江省嘉興市藥品不良反應監測中心審核并上報至國家藥品不良反應監測中心的嘉興市本級及所轄各區縣醫療機構DILI報告，共計240例，在其中篩選出經浙江省藥品不良反應監測中心關聯性評價為“肯定”、“很可能”的病例共計216例，剔除“可能”、“可能無關”病例24例。

1.2 分析指標

采用回顧性分析方法，對患者性別、年齡、藥物品種、給藥途徑、DILI發生的時間、臨床表現等情況進行綜合分析。

1.3 統計學方法

所得數據以均數±標準差或病例數和率表示，應用SPSS14.0統計軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本組病例中男性115例（53.24%），女性101例（46.76%）；年齡最大91歲，最小4個月。有肝病史的6例（2.78%）；有飲酒史的13例（6.02%）。患者年齡、性別分布見表1。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Distribution of age and sex of patients

2.2 臨床表現與肝損傷程度

本組病例大多存在多種癥狀，其中乏力66.20%（143/216），納差61.57%（133/216），惡心25.93%（56/216），上腹脹、腹痛18.98%（41/216），皮膚、鞏膜黃染12.04%（26/216），嘔吐11.57%（25/216），發熱10.65%（23/216），尿黃8.33%（18/216），反應遲鈍0.93%（2/216）。有10例無自覺不適，僅在用藥后監測肝功能時發現異常。肝損傷程度分級[2]：1）輕度：臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標僅1或2項輕度異常，ALT≤2倍正常值上限，或TBIL≤正常值上限；2）中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間，2倍正常值上限 ＜ ALT≤10倍正常值上限，或2倍正常值上限 ＜ TBIL≤5倍正常值上限；3）重度：有明顯或持續的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃等，ALT ＞ 10倍正常值上限，或TBIL ＞ 5倍正常值上限；4）重型：除有明顯的消化道癥狀外，還可伴有腹水、肝性腦病、出血傾向等，TBIL ＞ 10倍正常值上限、PTA ＜ 40%。本組肝損傷程度：中度145例，占67.13%（145/216）；輕度、重度均為35例，分別占16.20%（35/216）；重型1例，占0.46%（1/216）。

2.3 用藥品種數

本組病例中單獨用藥1 2 5例，占5 7.8 7%（125/216）；合并用藥91例，占42.13%（91/216），其中2種藥物合并使用48例，占22.22%（48/216），3種藥物合并使用27例，占12.50%（27/216），4種藥物合并使用12例，占5.56%（12/216），5種藥物合并使用3例，占1.39%（3/216），6種藥物合并使用1例，占0.46%（1/216）。36例重度及以上病例中，2種及以上藥物聯用者22例，占61.11%（22/36）。

2.4 給藥途徑

本組病例涉及懷疑藥品318例次，其中口服占76.10%（242/318）；靜脈注射占20.75%（66/318）；鼻飼占1.26%（4/318）；肌內注射占0.94%（3/318）；皮下注射占0.94%（3/318）。

2.5 涉及藥品

本組病例涉及懷疑藥品318例次，藥品類別、藥品名稱和例數見表2。

2.6 懷疑藥品使用情況

DILI發生例數前8種懷疑藥品用藥后發現DILI的時間、累計劑量見表3。

2.7 嚴重DILI情況

重度、重癥DILI共36例，涉及的懷疑藥品類別、藥品名稱、例數和用藥時間見表4。

2.8 轉歸

216例患者經醫師診治考慮為DILI后大多即停用可疑藥物，并視肝損傷程度，分別給予還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、硫普羅寧等護肝，熊去氧膽酸退黃，多烯磷脂酰膽堿改善食欲不振、右上腹壓迫感等對癥治療。經治療好轉129例（59.72%），痊愈69例（31.94%），不詳（轉上級醫院）18例（8.33%），無死亡病例。

3 討論

3.1 患者因素

本組病例男性人數超過女性，但差異無統計學意義（χ2=1.5648，P＞ 0.05）。文獻報道患者年齡是DILI發生的風險因素之一[3]，本組患者年齡≥40歲的共152例（70.37%），36例重度及以上病例中60歲以上者占41.67%（15/36），提示我們應特別關注老年群體的用藥安全。老年人肝臟功能減退，體內藥物代謝速度降低、血藥濃度升高、半衰期延長，易引發ADR。使用有明確肝毒性的藥物前必須做好健康宣教，加強用藥監護，告知患者定期檢測肝功能。對需長期在家服藥的患者，應告知其肝毒性的常見前期癥狀如乏力、惡心、尿黃等，一旦出現須盡快就醫。

3.2 藥物因素

大多數藥物需在肝內經生物轉化而清除，故藥物及其代謝產物可通過藥物本身的毒性、免疫反應等損害肝功能。目前DILI的確切發病機制尚不明確，可能涉及藥物的直接毒性作用、特異質反應[4]。

表2 導致DILI的藥品類別、藥品名稱和例數Tab 2 Types of DILI-inducing drugs, drug name and clinical cases

表3 8種常見的懷疑藥物及累計劑量Tab 3 Eight most common DILI-inducing drugs and accumulative dose

因部分患者聯合用藥，216例患者共涉及懷疑藥品318例次，排序靠前的類別為抗感染藥36.79%（117/318）、治療精神障礙藥16.98%（54/318）、心血管系統藥16.35%（52/318）。抗感染藥中抗結核藥占比最高，為46.15%（54/117），涉及23人次。異煙肼、利福平等單用治療結核病易致耐藥，故須多藥聯合、長程給藥，但這些藥物均具有肝毒性，聯用可導致ADR顯著疊加，而限制吡嗪酰胺的用藥時間和劑量有利于減少DILI的發生[4]。若出現肝損傷早期癥狀，應急查肝功能，預防性保肝治療有利于抗結核治療順利進行。治療精神障礙藥氯氮平、降血脂藥阿托伐他汀鈣等，均需長期用藥且具肝毒性，可同時口服護肝片、復方甘草酸苷片等預防DILI[5]。

表4 重度、重癥DILI懷疑藥物、例數和用藥時間Tab 4 Types of severe and gravis DILI-inducing drugs, drug name, clinical cases and duration of medication

3.3 用藥時間與累計劑量

本組病例DILI發生的時間多在8周內但差異較大。在排序前8種懷疑藥品中，最短為6 d（瑞舒伐他汀鈣），最長為210 d（瑞舒伐他汀鈣）、199 d（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺）。累計劑量的計算依據是DILI的發現時間，但該時間點可能滯后于DILI的實際發生。DILI發生的時間變化較大，未集中于某個時間段，這提示在用藥時須隨時關注是否發生ADR，定期監測對于診斷無癥狀的肝損傷、及時采取救治措施至關重要。

3.4 關注中成藥制劑及飲片的用藥安全

中藥制劑、中藥飲片類懷疑藥品共14例次。骨康膠囊5例次，1例輕度、3例重度、1例重型，原患疾病多為骨折、關節炎等，無基礎疾病史，服藥時間為7 ～49 d。服藥49 d的重型患者反應遲鈍、以“肝功能衰竭”急送入院，測總膽紅素1 943.5 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉移酶201 U·L-1，經急診護肝、降酶、退黃救治，6 d后逐漸好轉。骨康膠囊主要成分為補骨脂等，長期或大劑量使用可導致DILI。其說明書“不良反應”僅提及“肝功能異常”，未提及嚴重程度，文獻報道[6]其對肝膽系統損害顯著，建議藥品監管部門和生產企業修訂說明書，對嚴重DILI給出必要的警示。首烏致重度DILI共2例，1例系中醫師開具湯劑處方（每帖含首烏10 g、鹽補骨脂10 g等，連服10 d）治療斑禿，10 d后發生；另1例系患者為烏發自行在藥店購買首烏飲片泡水當茶飲，約1個月后發生。國家食品藥品監督管理局規定制何首烏每日用量不得＞ 3.0 g，保健食品生首烏每日用量不得＞ 1.5 g[7]，醫師應嚴格掌握安全劑量，重視對公眾的安全用藥宣教，使其破除“中藥安全無毒”的錯誤認識。醫院應針對中藥重點品種開展院內集中監測和ADR預警，以盡可能減少中藥引起DILI[8]。藥品監管部門應加強藥店人員的專業知識培訓，督促其切實做好藥學服務。

3.5 關注重度肝損傷

由表1可見重度及以上DILI患者年齡構成中40歲以上占77.78%（28/36），由表4可見重度及以上DILI相關藥物中最需要關注的是抗感染藥、中成藥與治療精神障礙藥。抗結核治療中有約1/3的DILI無癥狀，因經濟和意識等原因相當比例的患者未定期檢查肝功能，在不知情的情況下長期用藥可能引發重度DILI。對此必須加強宣教和早期監測，若明確診斷DILI，應立即停用懷疑藥品，并給予保肝等對癥治療，多數能恢復正常肝功能。1例開顱術后使用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染的患者4 d后發現重度肝損害，但因抗感染需要，再用藥4 d后肝功能指標異常加重為重癥肝損害，這警示我們必須絕對遵守發現ADR后立即停藥的原則。奧氮平致重度病例共4例，奧氮平目前廣泛用于抗精神病治療，導致DILI較為多見，處理不當或不及時可能引發黃疸、肝壞死、多器官功能衰竭甚至死亡[9]。用藥前應進行風險/效益評估，ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現出殘存肝臟功能有限的患者以及使用潛在肝毒性藥物治療的患者應謹慎使用。治療前期（前3個月）要嚴密監測患者生理指標，一旦出現肝功能損害，應根據肝功能減少劑量或換用其它抗精神病藥，并及時給予保肝治療。

總之，可引發DILI的藥物品種廣泛，早期發現、及時停藥并給予相應治療，大多預后良好。DILI病例用藥時間差異較大，應高度重視預防，詳細詢問患者用藥史、ADR史，用藥期間定期監測肝功能至關重要。發生過DILI的患者，應避免再次使用同類藥物。應特別注意抗結核藥、中藥制劑、抗精神障礙藥等的安全使用，避免發生嚴重肝損害。

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