軍隊醫院310例喹諾酮類藥物嚴重藥品不良反應/事件報告分析

黃翠麗，郭代紅，朱 曼，蘇 暢,2，吳 旭,2，趙粟裕，馬 亮，趙鵬芝，趙 靚（.解放軍總醫院臨床藥學

中心，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331）

喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服吸收好、組織濃度高等特點被臨床廣泛用于治療各種感染性疾病，是近20年臨床使用較廣泛的一類抗菌藥物。但隨著此類藥物臨床使用量增加，其嚴重不良反應的報道越來越多，已引起了廣泛關注[1]。嚴重ADR/ADE通常會導致患者住院或住院時間延長、永久性器官損傷、殘疾甚至死亡等，影響了患者的用藥安全。ADR報告是進行ADR分析評價的基礎，其中嚴重報告的數量和比例是影響ADR報告系統敏感度的重要指標之一，熟悉并掌握喹諾酮類藥物嚴重ADR/ADE，對抗感染治療有著重要意義。本文擬對解放軍ADR監測中心2009–2015年喹諾酮類藥物的嚴重ADR/ADE進行回顧性分析，總結其發生規律及特點，旨為臨床提供藥品安全性信息，積極發揮ADR監測的預警作用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于軍隊醫療機構ADR監測管理系統，調取2009–2015年解放軍ADR監測中心數據庫中可疑藥品為喹諾酮類藥物的ADR/ADE報告，共計9819例，從中篩選出報告類型為嚴重的ADR/ADE報告，報告均為按照國家ADR監測中心的關聯性評價標準[2]，評價為“肯定”、“ 很可能”和“可能”的有效報告310例。

1.2 數據整理

采用回顧性分析方法，對涉及嚴重ADR/ADE的患者年齡、性別、引起嚴重ADR/ADE的藥品種類、藥品劑型、給藥途徑、累及系統/器官損害、嚴重ADR/ADE的報告人職業分布、報告類型、關聯性評價、轉歸等運用Excel軟件進行數據匯總和分析。

ADR名稱按照《WHO藥品不良反應術語集》[3]進行整理，并對其累及的系統/器官進行分類，對同一報告累及多個系統/器官，涉及多個臨床表現的分別計算頻次。按照《臨床用藥須知》（2010年版）[4]和《新編藥物學》（第17版）[5]對喹諾酮類藥物類別進行分類，同一藥品不同劑型或不同廠家的計為1個品種。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用Fisher檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 喹諾酮類藥物嚴重ADR/ADE報告的基本情況

310例喹諾酮類藥物嚴重ADR/ADE占同期喹諾酮類藥物ADR/ADE總報告數的3.15%，其中嚴重的298例（96.13%），新的嚴重的12例（3.87%）。310例嚴重ADR/ADE中肯定10例（3.23%）；很可能的159例（51.29%）；可能的141例（45.48%）。報告人職業分布主體為醫生，上報180例（58.06%），藥師上報77例（24.84%），護士上報53例（17.10%）。

2.2 患者的性別和年齡

男性患者170例（54.84%），女性患者140例（45.16%），男女比例為1.21 : 1。患者的平均年齡為（57.64±22.27）歲，最小為18歲，最大為100歲，患者各年齡段分布組間比較差異有統計學意義（χ2=28.95，P＜ 0.05），詳見表1。

表1 患者的年齡及性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.3 給藥途徑及藥品劑型

310例嚴重ADR/ADE共涉及4種給藥途徑，其中靜脈滴注262例（84.52%）、口服42例（13.55%）、靜脈注射4例（1.29%），僅眼內用藥2例（0.64%）。涉及6種藥品劑型，按構成比由高到低的順序依次為：注射劑257例（82.90%）、片劑36例（11.61%）、粉針劑8例（2.58%）、膠囊劑6例（1.94%）、滴眼劑2例（0.65%）、分散片1例（0.32%）等。

2.4 喹諾酮類藥物品種

310例嚴重ADR/ADE共涉及11個藥物品種，詳見表2。排名前五位分別為左氧氟沙星122例（39.35%），莫西沙星116例（37.42%），環丙沙星22例（7.10%），加替沙星13例（4.19%），帕珠沙星10例（3.23%）。

表2 310例嚴重ADR/ADE的藥物品種分布Tab 2 The drug distribution of 310 serious ADR/ADE

2.5 累及的系統/器官及不良反應表現

310例嚴重ADR/ADE累及多個系統/器官，383例次，詳見表3。全身性損害最多見93例次（24.28%），主要的不良反應表現包括過敏性休克、過敏樣反應、發熱、寒戰、暈厥等；其次為皮膚及其附件損害51例次（13.32%），主要的不良反應表現包括皮疹、瘙癢、水皰疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎。神經紊亂位居第3位，主要的不良反應表現有意識模糊、譫妄等。排序前10位的嚴重ADR/ADE和相應項下排序前5位的單品種分布情況，詳見表4。

表3 嚴重ADR/ADE累及系統/器官分布Tab 3 The distribution of system and organ involved in serious ADR/ADE

2.6 轉歸和死亡病例

310例嚴重ADR/ADE中治愈95例（30.65%）；好轉145例（46.77%）；持續10例（3.23%）；留下后遺癥58例（18.70%）；死亡2例（0.65%）。1例死亡報告中患者患暴發性肝衰竭。

3 討論

3.1 報告人職業及患者基本情況

310例嚴重ADR/ADE報告中，報告人職業以醫生和藥師為主，護士次之，原因推測與醫生是直接接觸患者并給予診療者，而藥師尤其是臨床藥師，通過開展專科臨床藥學服務、處方審核、合理用藥咨詢、用藥教育等工作，可及時識別和發現潛在的用藥安全問題，在患者安全、合理用藥方面發揮著不可忽視的作用。

表4 排序前10位ADR名稱與涉及的前5位喹諾酮類藥物Tab 4 The top 10 ADR/ADE and top 5 quinolones in terms of occurrence frequency

310例嚴重ADR/ADE報告中，男性患者多于女性患者，涉及多個年齡段患者，其中60歲以上的老年患者占45.48%，提示隨著我國人口的老齡化趨勢，在臨床開展針對老年患者的ADR監測工作將成為ADR領域的工作重點。此外，老年患者由于臟器功能衰退，容易導致藥物在體內蓄積，血漿白蛋白低，血中游離藥物濃度偏高，易導致藥物療效過強而發生ADR/ADE，且合并多種基礎疾病如高血壓、心臟病、糖尿病，需要聯合、長期用藥，為發生ADR/ADE的易感因素[6]，用藥中應加強對老年患者的用藥監護，減少或避免嚴重ADR/ADE的發生。喹諾酮類藥物在動物實驗中有一定的關節軟骨毒性，在未成年動物中可引起關節病，因此禁用于未成年患者。此次分析報告中，雖然出現嚴重ADR/ADE最小患者為18歲，但有2例18歲患者出現關節痛癥狀，考慮該類藥物的關節軟骨毒性，建議18歲患者使用要慎重。

3.2 給藥途徑及給藥劑型

引起嚴重ADR/ADE的藥品劑型以注射劑和粉針劑為主，占85.48%。給藥途徑以靜脈滴注為主，占84.52%。以上信息提示從患者安全用藥的角度出發，口服用藥能治愈的盡量不要靜脈用藥[7]。《抗菌藥物臨床應用指導原則》也指出：對于輕、中度感染的大多數患者，應予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈注射給藥；接受注射用藥的感染患者經初始注射治療病情好轉并能口服時，應及早轉為口服給藥[8]。

3.3 藥物種類及累及的系統/器官

310例嚴重ADR/ADE報告中，以左氧氟沙星（39.74%）和莫西沙星（37.79%）為主，與其他相關報道結果[9]一致，提示與喹諾酮類藥物臨床使用率較高有關。310例嚴重ADR/ADE累及多個系統/器官，以全身性損害最多見，其次為皮膚及其附件損害和神經紊亂。從表4可見：過敏性休克位居首位，涉及的藥物以左氧氟沙星、莫西沙星、洛美沙星、加替沙星、環丙沙星等為主，提示氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，使用方便，不需皮試，但仍存在過敏性休克的風險。引起肝功能異常的品種中莫西沙星位居首位，其余為左氧氟沙星、洛美沙星、環丙沙星、加替沙星。過敏樣反應中左氧氟沙星、莫西沙星等藥物較為常見。提示在喹諾酮類藥物的應用中除關注藥物的療效，還應注意監測患者的肝功能、過敏反應以及神經系統癥狀。另外有2例80歲以上的患者分別出現肌腱炎、肌腱斷裂癥狀。跟腱炎、肌腱斷裂是氟喹諾酮類藥物罕見的不良反應。臨床經驗表明，老年人應用該類藥物，特別是合用長期大劑量皮質激素治療時，易造成肌腱損傷。2008年7月8日，美國FDA在氟喹諾酮類藥物處方信息中，添加了黑框警告，進一步強調應用氟喹諾酮類藥物可導致肌腱炎和肌腱斷裂的危險。FDA公告稱[10]，年齡＞ 60歲的腎、心和肺移植受者，當同時用皮質激素時，此危險進一步增加。只有證明或高度懷疑患有細菌感染性疾病患者，才被考慮選用氟喹諾酮類藥物治療和預防。患者若出現腱疼痛、腫脹、炎癥或腱斷裂情況，應立即停用并就診。

3.4 轉歸情況及死亡病例

310例嚴重ADR/ADE治愈和好轉的報告占絕大多數，僅有部分病例表現為持續、有后遺癥和死亡，說明一旦患者發生嚴重ADR，醫務人員能及時處理，使得大多數ADR能得到有效控制，但仍有少數ADR會給患者帶來嚴重損傷甚至死亡，應引起足夠重視。1例死亡病例報告中，為暴發性肝衰竭所致，可疑藥物為莫西沙星，兩者的因果關系評價為可能。由于德國相繼出現口服莫西沙星引起肝衰竭死亡的報告，于是歐洲藥品管理（EMEA）人用藥物委員會（CHMP）審查了全部含莫西沙星口服藥的安全性資料。在2008年7月會議上，CHMP 得出下述結論[11]：莫西沙星口服劑型對臨床適應證的好處超過危險，但出于安全考慮，CHMP建議限制其應用，并加強對莫西沙星口服劑型存在腹瀉、心衰（婦女和老年人）、嚴重皮膚反應和致死性肝損傷危險的警告。提示暴發性肝衰竭作為危及患者生命的嚴重ADR，是在短時間內發生的一種強烈的多臟器累及癥候群，臨床應高度重視此類ADR的防范和救治。

4 小結

喹諾酮類藥物ADR/ADE報告的收集和評價，有助于加強醫務人員對喹諾酮類藥物安全性的認識。從本文對310例喹諾酮類藥物嚴重ADR/ADE的報告分析看，涉及多個藥物品種，可累及多個系統/器官損害，提示臨床應用喹諾酮類藥物時，需根據患者的實際情況和藥物的ADR特點，針對性的評估患者的肝功能、過敏反應以及神經系統的癥狀體征變化。在重視抗感染療效的同時，還應警惕潛在的藥品安全問題，以便及時發現、及時干預，最大程度地降低用藥安全風險。

[1] 溫愛萍，趙業婷.181例抗感染藥品嚴重不良反應報告回顧性分析[J].中國藥物應用與監測，2014，11（5）：304-308.

[2] 國家食品藥品監督管理局.藥品不良反應報告和監測管理辦法[S].2011.

[3] 國家藥品不良反應監測中心.WHO藥品不良反應術語集[M].北京：中國醫藥科技出版社，2003.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[M].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2011：622-852.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛生出版社，2011：34-134.

[6] 孫言才，劉斌，蘇丹，等.12 249例藥品不良反應報告中年齡分布的分析與評價[J].藥物流行病學雜志，2014，23（1）：29-34.

[7] 王麗.我院2012年新的/嚴重的藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2014，25（34）：3230-3233.

[8] 朱曼，郭代紅，凡超，等.軍隊醫院22 605例抗感染藥物藥品不良反應/事件報告分析[J].中國藥物應用與監測，2015，12（5）：284-288.

[9] 朱曼，凡超，郭代紅，等.軍隊醫院1175例抗感染藥物嚴重藥品不良反應/事件報告分析[J].中國藥物應用與監測，2015，12（3）：163-167.

[10] FDA. Fluoroquinolone antimicrobial drugs[EB/OL]. (2008-07-08)[2017-05-01]. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/fluoroquinolones/default.htm.

[11] Press Release. European Medicines Agency recommends restricting the use of oral moxifloxacin-containing medicines[EB/OL]. (2008-07-24)[2017-05-01]. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/38292708en.