以促進精準用藥為目的全球基因臨床應用轉化評價模式的研究

楊春松，陳 靜，俞 丹，張伶俐，許群芬（1.四川大學華西第二醫院藥學部/循證藥學中心，四川 成都 610041；2.四川大學出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；.四川大學華西第二醫院兒科，四川 成都 610041）

隨著基因組測序技術快速進步和信息化技術的發展，精準醫學從系統醫學、轉化醫學、4P醫學等概念中提煉出來，形成以個體化醫療為基礎，對疾病和特定患者進行個性化精準治療的新型醫療模式[1]。精準醫學的首要目標是對疾病進行準確的診斷及治療，強調從全面考慮健康與疾病的影響因素出發，精確尋找到疾病病因和治療靶點，以實現患者最佳的個體化診療方案[2]。基因測序技術應用越來越普遍，大量與疾病相關的基因被發現，基因檢測用于指導疾病的診斷和治療成為未來精準醫學臨床實踐的大趨勢。然而，藥物具有治病和致病的雙重作用，由用藥不足或者用藥過量而產生的不良反應均是導致治療失敗的重要原因。

精準藥物治療強調根據每個患者獨特的基因表型進行最優化選擇，為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據，以提高藥物使用的療效及安全性，實現對疾病和特定患者進行個體化精準藥物治療的目的，使得治療獲益最大、不良反應最小[3-4]。根據基因檢測結果指導合理用藥是精準醫學發展的重要方向，但如何評價基因檢測技術的可行性和科學性，是精準藥物治療面臨的挑戰和困難。探討基因臨床應用轉化評價模式，對開展轉化醫學研究具有重大意義，因此本研究采用系統評價的方法，全面納入全球基因臨床應用轉化評價模式的文獻，總結模式的應用范圍、特點、評價條目和流程，旨為我國基因檢測技術的轉化應用提供參考，促進精準用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）以及萬方數據庫，檢索時間為建庫至2017年9月，同時查看納入文獻參考文獻清單。檢索詞為：基因、臨床應用、臨床轉化和評價模式。

1.2 納入、排除標準

納入分析全球基因臨床應用轉化模式的適用范圍、方法、特點、流程、條目內容的文獻，排除信息不全和資料不能提取的研究。

1.3 文獻篩選與數據提取

對初篩符合納入標準的文獻，由兩位研究者分別獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關和重復發表文獻，對潛在符合納入標準的文獻通過閱讀全文并根據納入標準及排除標準進行篩選。如遇分歧，與第三人討論決定。兩位研究者使用統一的數據提取表分別獨立進行數據提取，提取的內容主要包括發表年份、制訂機構、評價目的、評價條目、優勢和劣勢等。采用描述性方法對結果進行分析。

2 結果

2.1 納入文獻特征

經過文獻檢索和篩選，最終納入5篇文獻，均為基因檢測技術的綜合評價方法，分別是ACCE模式、EGAPP模式、GETT模式、McMaster university模式、Frueh and Quinn模式。制訂方法的時間范圍為1984–2014年，中位時間為2004年。制訂機構中，2項為美國疾控中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC），1項為國際臨床化學和檢驗醫學聯合會，1項為加拿大麥克馬斯特大學，1項為兩位專家提出。評價條目為5～72個，中位數為26個。4種方法未描述證據分級系統，1種方法采用GRADE證據分級系統。不同機構采用不同術語描述這些方法，實施的目的、過程和評價條目存在差異，詳見表1。

2.2 評價模式分析

2.2.1 ACCE模式 2004年，美國CDC公共衛生基因組學辦公室制定了ACCE模式[5]，用于系統、全面評估基因檢測技術。此模式包括5個一級條目，14個二級條目，44個三級條目。在候選的基因檢測申報進入臨床時，需要系統地評估樣本采集、分析、結果解釋及數據報告等各個環節，從分析有效性、臨床有效性、臨床實用性及相關的倫理、法律及社會影響等四個方面評價候選檢測。該模式準確全面建立了醫學基因檢測技術的評估體系，提出了以分析有效性、臨床有效性和臨床實用性為核心的醫學臨床基因檢測的標準體系，隨后在國際醫學基因檢測領域成為了重要的參照標準之一。

表1 全球基因臨床應用轉化評價模式Tab 1 Evaluation model of the global gene application transformation in clinic

2.2.2 EGAPP模式 2004年，CDC建立了EGAPP模式，用以分析基因檢測的潛在益處和危害[6]。EGAPP工作組開發了一個系統的循證評估流程，包括選擇主題、關鍵問題的分析、系統評估證據和形成推薦意見四個部分。評估內容包含技術描述、分析有效性、臨床有效性、臨床實用性、成本效果分析5個維度。2013年，EGAPP模式再次更新和完善[7]，整合了現有模式的知識和經驗，比如：ACCE的系統評審過程；評估單個研究的質量；整體證據的充分性；確定性水平；GRADE證據分級系統。該方法將分析框架與基于證據的評估相結合，并允許根據臨床情況開展評估，應用范圍廣泛。

2.2.3 GETT模式 2010年，國際臨床化學和檢驗醫學聯合會在現有模式的基礎上，結合專家意見開發了GETT模式，彌補現有模式的局限[8]。該模式包含12個條目，分為10個大類和26個小類，但未確定評估技術的優先順序，而是先詳細定義疾病情況，并最終確定哪些決策需進一步評估。GETT為系統的識別和收集已發表的證據提供了一個框架，幫助利益相關者確定現有知識是否足以支撐評估基因檢測技術在醫療實踐中的利弊，并確定需進一步重視的研究問題。評估內容包括流行病學和遺傳學情況、現有診斷工具、分析有效性、臨床有效性、臨床實用性、質量控制程序、證據質量、社會心理、道德和法律影響等。

2.2.4 McMaster university模式 2003年，加拿大開發了McMaster university模式，為新興基因檢測技術的評估和覆蓋范圍提供指導[9]，該模式包含3個一級條目，9個二級條目，25個三級條目，并涵蓋決策者需考慮的三個評價領域：評估標準、可接受的界限和覆蓋條件。該模式分析的重點不僅僅是明顯的“是”或 “否”的決策，而是關注評價不確定的“灰色地帶”，比如：評價目的不明確的決策；界定不清晰的有效性、效率、其他評價標準、模棱兩可或不完整的信息。

2.2.5 Frueh and Quinn模式 2014年，兩位專家構建了Frueh and Quinn模式，包含三個維度，19個條目[10]。該模式側重于報銷的角度，該兩位專家提出分析有效性、臨床有效性和臨床實用性對臨床實踐提供的指導太少，無法在技術開發者和付款人或技術評估機構之間建立合理、可預測的作用。該模式是從基因檢測技術在臨床環境中的用途、檢測的價值和檢測的基本情況三個維度，考慮評估基因檢測技術的適用性。

3 討論

本研究采用系統評價的方法，匯總分析全球基因臨床應用轉化評價的模式，經文獻檢索共計納入5項研究，大部分模式將分析有效性、臨床有效性與臨床實用性作為基因檢測技術臨床應用評價的核心標準。符合臨床標準和診療規范的基因檢測能夠降低診療風險、增進患者的受益，反之將可能引發不合理的風險和傷害，產生醫療和倫理問題。雖然評價模式能為基因的臨床應用提供重要參考，但存在如下問題：1）制訂時間較陳舊，未能適應基因檢測技術的發展；2）大部分方法適用于單基因檢測技術的評估，難以擴展到多基因組測序；3）部分方法缺乏正式的循證評估程序；4）大部分方法未提供關于證據強度的內容。

從完成人類基因組計劃以來，基因檢測相關的研究增加迅猛，基因檢測技術的方法不斷發展，使基因檢測用于預防、預測、診斷、治療疾病的作用成為現實，對人類健康的促進起到了越來越重要的作用。在我國基因檢測技術起步相對較晚，但近年來發展迅速，基因檢測作為醫學檢測的一個分類，通常按臨床科室予以劃分，跨學科專業、多視角的研究相對不足。目前，我國基因檢測技術的市場仍處于初級階段，對基因檢測需進一步規范和大力監管。

在針對不同患者的治療中，將基因組信息整合到臨床實踐，有利于臨床決策和實現對疾病的精準治療[11]。在藥物研制方面，建立大量的藥物測試研究是精準用藥的當務之急，因為大多數疾病的生物學相關分子途徑尚不確定。即使在針對部分癌癥的治療實踐中，已研制成功的靶向藥物的適應人群也非常有限[12]。基因與疾病關系和藥物治療的相關性研究中，大部分基因標記物在臨床推廣使用仍需進一步證實，而基于證據做出判斷是基因組技術進入臨床使用的一個重大障礙。

綜上，從臨床基因檢測技術向基因篩查和初級預防方向轉移，需充分權衡分析有效性、臨床有效性、臨床實用性和成本效益等問題，建議按照相關的評估模式對這些基因檢測技術進行科學、全面的評估，為促進精準用藥，實現基因檢測技術到臨床應用提供更多的參考和依據。

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