1例罕見的奧美拉唑致精神異常、幻視的案例分析

董利森，王東曉（.解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 00853；2.鄂爾多斯市中心醫院藥劑科，內蒙古 鄂爾多斯 07000）

1 臨床資料

患者，男性，86歲。主因“咳痰喘息加重1周”于2016年4月1日入院。患者1個月前不慎扭傷腰部，就診于當地醫院，臥床休息治療。期間患者出現咳嗽、咳痰癥狀，體力逐漸下降，不能下床行走。1周前突發呼吸困難，伴喘息，活動后顯著，咳嗽明顯，咳痰無力，咳少量黃色膿痰。食欲差，無惡心、嘔吐，無心慌、心悸。小便正常，大便為黑便。當地醫院胸片提示雙肺感染可能性大。為進一步診治于2016年3月27日于我院急診科就診，完善血常規、凝血四項、生化檢驗及胸部CT檢查，給予輸液治療（具體藥物不詳）。患者癥狀控制欠佳，血常規提示貧血進行性加重，凝血酶原時間延長，為進一步診治于2016年4月1日轉至呼吸內科。患者平日長期口服腸內營養混懸液（TPF）維持正常營養，無腹瀉及消化不良等出現。

既往腔隙性腦梗死20余年，病情穩定，無精神異常。腰椎間盤突出癥病史9年，右跟骨骨折病史8年。2014年8月21日行右側股骨粗隆間骨折閉合復位髓內釘內固定術。有輸血史，對磺胺類藥物過敏，無食物過敏史。無吸煙、飲酒史。

入院查體：T 36.7 ℃，P 85次·min-1，R 21次·min-1，BP 130/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，精神差，平臥位，體質消瘦，貧血面容，全身皮膚黏膜無黃染，無皮疹、皮下出血。頸部及鎖骨上未觸及腫大淋巴結。雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。心律齊，未聞及雜音。右側股骨外側皮膚可見陳舊性手術疤痕，骶尾處見敷料包扎。四肢肌力3級，雙下肢無水腫。雙側Babinski征陰性。

輔助檢查：2016年3月27日行如下相關檢查，血常規：白細胞10.51×109·L-1，中性粒細胞百分比87.6%，血紅蛋白82 g·L-1，提示貧血進行性加重。血生化：白蛋白33 g·L-1，Mg2+0.80 mmol·L-1。凝血功能：凝血酶原時間46.9 s，余正常；動脈血氣：PaO265 mm Hg，PaCO231 mm Hg，SaO276%。腦CT提示：腔隙性腦梗死。胸部CT提示：1）雙肺感染性病變；2）雙側胸腔積液；3）主動脈壁粥樣硬化，心腔密度減低。肝膽胰脾超聲未見異常。

入院診斷：1）肺部感染；2）胸腔積液；3）上消化道出血；4）失血性貧血；5）腔隙性腦梗死；6）腰椎間盤突出癥。

患者入院前長期口服腸內營養混懸液（TPF）維持正常營養，既往無不適癥狀出現。本次入院先后給予抗感染、祛痰、抑酸、輸血、營養支持以及鼻導管低流量吸氧等治療。先后使用注射用頭孢美唑（2 g，bid，ivgtt，9月29日停用）、注射用頭孢吡肟（1.0 g，bid，ivgtt，4月20日停用）、鹽酸米諾環素膠囊（100 mg，q 12 h，po，5月22日停用）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt，9月12日停用）、氟康唑注射液（0.2 g，qd，ivgtt，6月27日停用）、乳酸左氧氟沙星注射液（0.5 g，qd，ivgtt，10月13日停用）、注射用比阿培南（0.3 g，bid，ivgtt，10月13日停用）、鹽酸氨溴索注射液（30 mg，bid，ivgtt，4月1日– 11月7日）以及注射用奧美拉唑（40 mg，qd，ivgtt，4月1日– 10月25日）等藥物治療。

經過長期治療，7月10日起患者咳嗽減輕，無咳痰，氣短喘息癥狀改善，食欲尚可，二便正常，無黑便。復查血常規、血生化、離子、凝血及動脈血氣未見異常。腦CT（7月6日）提示：腔隙性腦梗死，較之前變化不大。胸部CT（7月6日）提示：1）雙肺下葉纖維條索影，未見炎性病變，較之前（3月27日）明顯吸收；2）主動脈壁粥樣硬化。

10月21日患者突然出現情緒煩躁，動作及言語增多，胡言亂語，憑空視物，看到病房里的半空有蘋果、蛇或者人，并對空亂抓，夜間加重，白天睡眠增多。患者感染癥狀平穩，無咳嗽咳痰，無發熱，無氣短喘息，急查顱腦CT（10月22日）示腔隙性腦梗死，未見新發梗死性病灶。10月23日復查血常規、血生化及動脈血氣，血鎂為0.56 mmol·L-1（0.55～1.11 mmol·L-1），較入院偏低，余正常，血鎂處于正常水平，未補充。醫師排除疾病因素，臨床藥師積極協同醫生排查藥物因素，通過詳細查閱患者用藥情況，詢問病史、既往用藥史等，結合藥品說明書及文獻資料，考慮同長期服用奧美拉唑的可能性大，并且該藥初始用于預防消化道出血，患者目前無相關胃腸道不適，不具有預防應激性潰瘍及消化道出血的用藥指征[1-4]，可停用該藥。醫生采納建議，于10月25日停用該藥，10月26日患者煩躁、幻視、胡言亂語等癥狀明顯好轉，10月28日心理科會診給予奧氮平片（1.25 mg，qn），10月30日患者神志清楚，情緒穩定，無精神異常癥狀，11月2日停用奧氮平片，患者精神癥狀良好。由于患者長期入住醫院，臨床藥師繼續監護患者的精神癥狀，患者之后未再使用奧美拉唑，未再出現精神異常。

2 討論

2.1 藥品不良反應相關性分析

根據患者入院過程中的主要用藥情況，在出現不良反應時，先后使用的頭孢美唑、頭孢吡肟、米諾環素膠囊、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑注射液等藥品至少已停藥近1個月，既往停藥之后，患者未出現精神異常。上述藥品引起的不良反應相關性極低。

患者出現不良反應前，無新增藥品，臨床藥師認為該不良反應可能與近期停用的藥物乳酸左氧氟沙星、比阿培南以及長期使用的腸內營養混懸液（TPF）、氨溴索、奧美拉唑鈉等有關。對藥品不良反應相關性進行分析：氨溴索注射液和腸內營養混懸液（TPF）說明書中均無精神異常不良反應的內容，相關性低。乳酸左氧氟沙星和注射用比阿培南均可導致精神異常、意識障礙等不良反應，但喹諾酮類致精神異常一般多出現在用藥的3 d內[5]（占74.17%），3 d以上不良反應發生率低，停藥后1周出現的精神異常未見報道。碳青霉烯類引起精神異常不良反應多在用藥5 h后出現[6]（占89.08%），尚未找到該藥停藥后致不良反應的文獻資料。左氧氟沙星和比阿培南均在不良反應發生的1周前停用，這兩種藥物相關性低。

奧美拉唑鈉藥品說明書中指出該藥可導致意識障礙、激動、攻擊以及幻覺等精神障礙。有文獻報道[7]，該藥長期使用可能會導致低鎂或維生素B12缺乏從而引起精神異常，發生時間在用藥3個月～1年，該患者出現不良反應發生在10月21日，即長期連續使用該藥的6個月（4月1日起用藥），患者臨床癥狀同文獻報道類似，復查血常規、血生化、動脈血氣，均無異常，血鎂接近最低值，較入院偏低。顱腦CT無新增病灶出現，不良反應發生無法用所患疾病及身體狀況下降解釋。根據諾氏評分標準[8]，分值為6分，判定該藥與不良反應的因果關系為很可能。因此，患者發生的不良反應同長期使用奧美拉唑鈉的相關性大。關于轉歸情況，有文獻報道[9]，奧美拉唑鈉導致精神異常、幻視等不適癥狀最短會在停藥的1～2 d后緩解，必要時復查血鎂水平，適當補充血鎂，由于患者血鎂較入院明顯降低，但仍處于正常水平，未及時補充。患者精神癥狀轉歸情況同文獻類似，說明奧美拉唑鈉致不良反應可能性大。

2.2 PPIs致精神異常的文獻報道

PPIs所致的精神系統不良反應主要表現為頭痛、頭暈、失眠、焦慮、抑郁加重、幻視、幻覺等。有研究[10-11]顯示，PPIs致中樞神經系統不良反應發生率為5%，以奧美拉唑導致的精神異常比例最高，占8.85%，人群以60歲以上比例最高（25.66%）。朱平根等[12]研究顯示最短在用藥2 d時出現，而Hanneken等[13]報道了一名患者在用藥第4年才出現精神異常、幻視等不適，國內外研究其不良反應的發生時間差異較大，可能與所觀察的精神異常表現不同而有較大偏差。朱平根等[12]主要觀察的是頭痛、頭暈、失眠等常見精神異常，而Hanneken等[13]主要觀察的是幻視、幻覺等罕見的精神異常表現。Park等[7]一項關于PPIs致低鎂引起精神異常的Meta分析顯示，患者至少在使用藥物3個月～1年才可能出現明顯的低鎂相關的精神異常表現。

患者在連續使用奧美拉唑長達6個月后，突然出現了精神異常、幻視等不良反應，同PPIs所致的中樞神經系統不良反應臨床表現相似。同時，患者為86歲的老年男性，出現相關不良反應風險較高，不良反應出現時間在用藥6個月后，發生不良反應時其血鎂較之前明顯下降。臨床藥師建議停藥后，患者癥狀在停藥第2天明顯緩解，與文獻報道的發生時間及轉歸情況一致。

2.3 PPIs導致精神異常的機制

PPIs導致精神異常、幻視的機制尚不明確，可能是由于長期用藥導致[14]：1）抑酸作用時間長，影響Mg2+吸收，導致低鎂血癥，增加精神異常的發生風險；2）長期使胃酸pH ＞ 4，使得維生素B12與內因子結合受到影響，抑制維生素B12的吸收，出現認知功能減退導致精神異常；3）長期抑制胃酸分泌，導致胃液pH值升高，促進腸道菌群的生長，增加細菌易位，并且改變多種免疫調節和抗炎作用，對由沙門氏菌、彎曲桿菌和艱難梭菌引起的腸道感染的易感性增強[14-15]，增加相關感染的風險，一定程度上會導致精神錯亂的發生。從藥動學特點來說，質子泵抑制劑可以穿過血腦屏障，阻斷液泡型ATP合酶，導致β-淀粉樣蛋白降解減少，增加大腦神經原纖維纏結的發生，出現精神異常，甚至會導致或加重癡呆[16-17]。一項PPIs影響視網膜細胞的研究顯示[13]，苯并咪唑類PPIs（包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等）會阻斷視網膜細胞上的電壓依賴離子通道的負性轉化，從而導致大量的Ca2+流入椎體細胞，影響了星形細胞膜通透性的改變，從而擾亂了星形細胞向椎體細胞的負反饋調節，影響其在神經節和兩極細胞中的正常表達，導致出現異常的空間定位及顏色感知，表現為幻視及視覺障礙。

患者進食量少，飲食較為單一，長期依靠腸內營養混懸液（TPF）維持正常的營養，獲取的營養成分有限，加之長期使用PPIs，又會抑制營養成分的吸收，可能導致血鎂降低、維生素B12吸收減弱，從而增加精神異常不良反應的發生風險。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2011年3月發布公告，警惕長期使用PPIs引起的低鎂血癥，并建議在用藥前及用藥過程中監測患者的血鎂情況。研究顯示[14]，PPIs導致精神異常可能同下列因素有關：年齡（＞ 60歲）、癡呆病史、既往精神錯亂病史、高空墜落史以及服用PPIs等。該病例為老年患者，長期使用奧美拉唑，具有出現精神異常的高危因素。

綜上，老年人長期使用奧美拉唑，可能會導致精神異常的出現，尤其對于飲食結構單一，營養成分攝入較少的老年人在用藥過程中需要監護精神癥狀及血鎂水平，避免血鎂降低導致精神異常。再有，奧美拉唑為前體藥物，需要經過肝臟CYP2C19和CYP3A4代謝，才能發揮抑酸作用。對于肝功能減退、合并疾病多、服用藥物種類較多的老年人而言，很可能服用的部分藥物也在肝臟通過CYP2C19和CYP3A4代謝，當這些藥物與奧美拉唑同服，由于藥物間的相互作用會影響奧美拉唑在體內的有效血藥濃度，導致相關不良反應的發生[18]，對于必須使用PPIs的患者建議可選擇對CYP2C19和CYP3A4依賴性較低的泮托拉唑和雷貝拉唑。臨床藥師參與臨床治療實踐，應加強自身藥學知識儲備，及時發現相關藥品不良反應，提出解決方案，對提高臨床治療水平具有重要意義。

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