華法林聯用中藥致皮下出血1例

翟慧媛，吳定坤，蘇曉葉（.南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院藥學部，江蘇 南京 004；南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院心血管病科，江蘇 南京 004）

1 臨床資料

患者，女性，77歲，因發現雙側前臂、腰部、雙腿皮膚大面積多處瘀斑2 d，進展1 d，于2017年8月22日就診于我院心血管病科。患者于2016年4月因房顫、冠心病、心功能Ⅲ級、腦梗死、慢性支氣管炎入住我院心血管科治療，住院期間評估血栓風險CHADS2-VAS2評分7分，給予華法林抗凝治療，病情好轉后出院。出院后遵醫囑繼續口服華法林（3.125 mg，qd）、阿托伐他汀鈣片（10 mg，qn）、單硝酸異山梨酯緩釋片（40 mg，qd）、美托洛爾緩釋片（23.75 mg，qd）、阿卡波糖（50 mg，tid）、阿法骨化醇（0.5 μg，qd）。出院后第1個月每周定期復查INR。華法林鈉劑量調整至每日口服2.5 mg，此后每兩周抽血復查，INR穩定后每月復查，患者INR一直控制在1.78 ～2.65之間。隨后患者2016年9月17日因“心慌3 h，黑矇1次”在我院心血管科住院觀察，住院期間3次復查凝血功能INR分別為2.40、2.55、2.56，出院后長期口服藥物未做調整。2016年12月16日因“慢性支氣管炎急性發作”再次入住我院心血管科，住院期間給予頭孢曲松抗感染，兩次復查INR分別為2.39、2.59，后治療好轉出院，出院后加用呋塞米（20 mg·d-1）、螺內酯（20 mg·d-1）長期口服。出院后每月復查INR，直至本次就診，INR控制穩定在2.2～2.7之間，患者就診前2 d發現雙側前臂、腰部、雙腿皮膚瘀斑，隨后進展為大面積瘀斑，無牙齦出血、血尿、血便及頭痛等癥狀。既往無過敏性紫癜、血液病、嚴重肝病等病史，有“青霉素”過敏史，否認食物過敏史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 65次·min-1，R 17次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；心率約67次·min-1，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，脈搏短絀，心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。雙下肢輕度水腫，左側明顯，左小腿皮膚見色素沉著，雙側前臂，腰部，雙腿皮膚見多處瘀斑瘀點，腰部及腿部有大面積瘀斑，最大面積大約有10 cm×15 cm。余未見異常。實驗室檢查：INR 7.35。追問病史，患者一周前因左下肢疼痛于我院中醫科門診就診，給予中藥湯劑（紅參5 g，銀花60 g，黃芪15 g，連翹15 g，當歸15 g，石斛30 g，紅花12 g，玄參15 g，丹參15 g，乳香9 g，沒藥9 g，甘草12 g，川牛膝15 g）口服，8月22日就診時為服用中藥第7天。立即停用華法林鈉與中藥湯劑，收治入院，給予維生素K15 mg肌注，8月23日查體瘀斑未見擴大，復查INR 6.32，再次予以維生素K12.5 mg肌注，8月24日復查INR 3.36，8月26日復查INR 1.58，后重新給予華法林2.5 mg，qd，8月30日復查INR 1.98，9月4日復查INR 2.25，查體未見散在瘀點，且大面積瘀斑明顯吸收，面積縮小一大半，予以出院。出院一周后及兩周后臨床藥師隨訪其門診測INR分別為2.45、2.21，瘀斑基本吸收完全，未見其他不適癥狀。

2 討論

2.1 關聯性評價

本例患者因房顫長期規律服用華法林17個月，INR達標且穩定，未見出血現象。此次入院前因脈管炎于中醫科治療，服用中藥湯劑后出現大面積瘀斑，且INR異常升高至7.35，入院后停用華法林與中藥，維生素K1逆轉抗凝，INR正常后重新給予華法林，之后患者INR穩定在目標范圍內，且未見出血現象。該患者服用華法林期間加用活血化瘀類中藥湯劑與皮下大面積出血有合理的時間關聯性，出血為華法林最常見的不良反應，停藥后不良反應有所緩解。患者長期規律服用華法林，從未發生過INR異常升高和出血現象，因此考慮此次不良反應的發生與合并用藥有關。根據國家不良反應中心的因果關系評價方法，經標準化算法Naranjo評定法評分為4分[1]，判定為可能。

2.2 與華法林有相互作用的中藥及可能的作用機制

華法林是臨床常用的雙香豆素類口服抗凝藥物，用于預防和治療血栓栓塞性疾病，多數房顫、人工瓣膜置換術后患者常長期口服該藥[2]。華法林治療窗窄，使用過程中需要檢測國際標準化比值（INR），INR ＞ 3提示抗凝強度過高出血風險增加，INR ＜ 2提示抗凝不足血栓風險增加。但華法林蛋白結合率高、代謝依賴細胞色素P450酶（尤其是CYP2C9），與多種藥物、食物發生相互作用。經分析本例患者服用的中藥湯劑中有多種藥物或本身有抗血栓作用，或與華法林產生協同作用，亦或通過抑制華法林的代謝酶CYP2C19增強其抗凝作用：（1）紅花：紅花的主要有效成分為紅花黃色素，明顯延長大鼠PT、APTT、TT，具有抗凝作用，可抑制外源性、內源性凝血系統[3]，且紅花中的紅花黃色素A能顯著抑制血小板聚集和活化[4]。張宇[5]報道了1例76歲女性患者因房顫長期規律服用華法林半年，INR控制在1.23 ～2.55之間，加用紅花水煎劑14 d后出現肉眼血尿，INR升高至5.31。（2）丹參：丹參增強華法林抗凝作用的機制主要涉及以下三個方面[6]：①丹參中不同成分均可不同程度抑制P450酶的活性，如丹參酮、丹參素可中度抑制人CYP2C9活性，減慢華法林代謝，使華法林抗凝作用增強；②丹參中丹參酮等成分可競爭性抑制華法林與人血漿蛋白結合，使游離華法林增多，增強華法林抗凝作用；③丹參中所含多種成分本身具有抑制血小板聚集、抗纖維蛋白原Ⅲ等活性，與華法林合用增強抗凝作用。Izzat等[7]報道了1例62歲男性患者，因二尖瓣置換術后長期規律服用華法林，在連續服用丹參煎液2周后，患者心包出血，且INR異常升高至8.4。（3）當歸：當歸也可增強華法林抗凝作用，其主要機制如下[8]：①當歸抑制華法林與血漿蛋白結合，增加游離華法林，血藥濃度升高，增加抗凝作用；②當歸中含有多種香豆素類成分及其衍生物，本身具有抗凝作用，與華法林協同抗凝；③當歸中的揮發油、阿魏酸抑制血小板聚集，延長PT值。有研究[9]報道了1例46歲女性患者，因房顫服用華法林，INR穩定在2～3，因停經后加用當歸煎劑治療，4周后INR異常升高至4.9，停用當歸后INR又恢復至正常。

2.3 臨床建議

本例不良反應提示我們，華法林安全劑量范圍窄，增加聯用藥物時需謹慎，而中藥成分復雜，若華法林與中藥聯用后，應增加監測INR頻次，及時調整華法林的劑量，以免引起較為嚴重的出血，產生不良后果。同時，中西藥聯合使用日益增多，而期間的相互作用錯綜復雜，也提示我們要加強警惕中西藥聯合引起的不良反應，且深入的對其機制進行研究。

[1] 劉敏，李忠東.實例探討藥物引起SJS或TEN的評分方法—Naranjo評分與ALDEN評分比較[J].中國藥物應用與監測，2014，11（4）：247-249.

[2] 中華醫學會心血管病學分會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2013，52（1）：76-82.

[3] 趙金明，秦文艷，齊越，等．紅花黃色素抗凝血作用及對血小板聚集影響的研究[J].實驗動物科學，2009，26（6）：30-32.

[4] 徐露，董志．注射用羥基紅花黃色素A對家兔血小板聚集、超微結構及血小板活化因子誘導后富血小板血漿中GMP-140含量的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17（3）：269-273.

[5] 張宇．華法林聯用紅花水煎劑致泌尿系出血1例分析[J].長春中醫藥大學學報，2012，28（3）：466.

[6] 殷碩，于月，郭興蕾，等.中藥對華法林作用的影響及機制概述[J].中國臨床藥理學與治療學，2015，20（3）：327-334.

[7] Izzat MB, Yim AP, EI-Zufari. A taste of Chinese medicine[J]. Ann Thorac Surg, 1998, 66(3): 936-941.

[8] 張彥麗，王景紅，顧媛媛，等.華法林與中草藥的相互作用[J].中國藥物警戒，2011，8（1）：41-45.

[9] Page RL, Lawrence JD. Potentiation of warfarin by dong quai[J].Pharmacotherapy, 1999, 19(7): 870-876.