注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉致格林-巴利綜合征1例

尹 航，于 倩，邵 丹（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033）

1 臨床資料

患者，男性，50歲，因“摔傷頭部后頭痛3個月，加重伴惡心、頭暈1 d”于2017年7月10日入院。患者既往體健，否認高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認過敏史、傳染病史。入院查體：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 87 次·min-1，BP 133/92 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），神志清楚，記憶力差，計算力差，余查體未見明顯異常。輔助檢查：頭部CT示左側額、頂部顱骨內板下可見弧形、條狀異常密度影，邊界不清，CT值約29 HU，骨窗額骨骨質不連續，可見不規則骨折線影。入院后明確臨床診斷為“左側額、頂部硬膜下血腫”，于2017年7月11日全麻下行顱骨鉆孔減壓術，術后患者頭痛、惡心較前減輕，給予止血、抑酸、抗炎、營養神經及對癥支持治療。治療藥物如下：注射用矛頭蝮蛇血凝酶1 IU，qd，im；注射用蘭索拉唑30 mg + 0.9% NS 100 mL，qd，ivgtt；注射用頭孢米諾2 g + 0.9% NS 100 mL，bid，ivgtt；注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉100 mg + 0.9% NS 100 mL，qd，ivgtt；注射用鼠神經生長因子30 μg，qd，im；小牛脾提取物注射液10 mL + 0.9% NS 250 mL，qd，ivgtt；注射用復方三維B（Ⅱ）3支+ 5% GS 250 mL，qd，ivgtt。7月19日患者在靜脈滴注注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉（齊魯制藥有限公司，批號7E0423B08）10 min后，出現胸悶、呼吸困難、寒戰，T 40 ℃，無明顯神經損傷體征，予以激素、鎮靜、抗過敏藥物后胸悶、呼吸困難好轉，藥物退熱、物理降溫后T 38 ℃。考慮為“藥物過敏”，停用原有止血、抑酸、抗炎、營養神經、增強免疫藥物。此后3 d患者持續發熱，最高體溫38 ℃～38.5 ℃。7月21日患者言語緩慢，四肢肌力4級，全身紅斑，抗過敏治療后紅斑稍減輕。7月22日患者出現排尿困難，后逐漸呼吸困難，四肢肌力0～1級。氣管插管、吸痰后呼吸仍費力，予以呼吸機輔助呼吸。經會診診斷為“格林-巴利綜合征”，給予人免疫球蛋白注射液（35 g×4 d，qd，ivgtt）；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（100 mg × 14 d，60 mg × 2 d，40 mg× 2 d，qd，ivgtt）。7月24日患者氣管切開，持續使用呼吸機維持呼吸。7月26日恢復使用注射用復方三維B（Ⅱ），7月29日恢復使用注射用鼠神經生長因子，均未出現不良反應。患者系統進行相關藥物治療及呼吸、肢體康復，至今未完全脫機，四肢肌力0～2級。

2 討論

2.1 關聯性評價

本例患者因腦外傷入院，既往無高血壓、糖尿病病史，無藥物、食物過敏史，在使用注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療8 d后出現胸悶、呼吸困難、寒戰、高熱不良反應，停藥后病情逐漸加重，3 d后出現呼吸困難，四肢無力，肌力0～1級，診斷為格林-巴利綜合征。患者是在第8天靜脈滴注單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉10 min時發生的不良反應，雖同時合并多種藥物，但僅注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉有致格林-巴利綜合征的報道[1-4]，且恢復使用注射用復方三維B（Ⅱ）、注射用鼠神經生長因子后均未出現不良反應。根據Naranjo藥品不良反應評分標準，該患者得分+ 5分，關聯性評價為極有可能[5]。

2.2 神經節苷脂鈉引起格林-巴利綜合征的機制分析

神經節苷脂鈉導致的格林-巴利綜合征發生機理不詳，有假說認為是外源性的藥物引發自身特異性免疫系統產生神經節苷脂抗體，攻擊自身神經系統，使神經產生脫髓鞘改變或軸突改變[6]。一項回顧性研究指出，只有極少數患者使用神經節苷脂后會發展成為格林-巴利綜合征，分子信號模擬可能在神經節苷脂相關性格林-巴利綜合征發病機制中起著重要作用，并且與患者之前的感染、手術、創傷起著協同作用[7]。有文獻報道，在一個神經節苷脂免疫誘導的格林-巴利綜合征的實驗中，匙孔血藍蛋白（KLH）對引起疾病起著關鍵的作用[8]。

2.3 聯合用藥分析

本例患者術后使用了1種止血藥、1種抑酸藥、1種抗炎藥、3種營養神經藥和1種提高免疫藥。有資料表明，單獨使用神經節苷脂鈉和聯合其他藥物均可導致不良反應的發生[9]。神經節苷脂鈉主要用于血管性或外傷性中樞神經損傷、脊髓損傷等疾病，應用該藥物適應證明確，術后短期使用劑量合理，但該藥品說明書中溶媒量無明確規定，藥物濃度過高能否導致不良反應未見文獻報道。注射用鼠神經生長因子主要用于視神經損傷、正己烷中毒性周圍神經病，盡管國內存在大量該藥治療中樞系統疾病的文獻[10-11]，但該藥物應用與說明書中適應證仍不符。注射用復方三維B（Ⅱ）可以治療多種周圍神經損傷、神經性嘔吐、營養性貧血等疾病，本例患者使用此藥物不能修復中樞神經，但可以緩解神經原因導致的惡心、嘔吐，也可以預防術后貧血癥狀。注射用復方三維B（Ⅱ）說明書中標注的用法用量為靜脈滴注，成人每次1～2支，一天1次，而本例患者每日3支超說明書劑量使用存在引起不良反應發生的風險[12]。小牛脾提取物注射液用于提高機體免疫力，同時可治療再生障礙性貧血等疾病，其藥理作用為激活機體非特異性免疫功能，而非特異性免疫是特異性免疫的基礎，本例患者有可能使用小牛脾提取物注射液后非特異性免疫功能大幅提升，導致其發生過敏性皮炎、格林-巴利綜合征過程中特異性免疫功能異常活躍，使不良反應癥狀加重。此外，該藥品說明書中標明應溶于500 mL溶媒，本例患者使用250 mL溶媒量，導致瞬間進入體內的藥物濃度過高，有研究報道過因藥物濃度過高而導致不良反應的發生[13-14]。

2.4 臨床應對策略

藥物相關性格林-巴利綜合征一旦發生，需立即停藥，并予以靜脈滴注丙種球蛋白或血漿置換，一般可取得較好治療效果，但療效通常較非藥源性格林-巴利綜合征差[1]。也有資料顯示，大劑量免疫球蛋白聯合甲潑尼龍比單用免疫球蛋白療效好[15]。本例患者由于經濟原因及身體狀態較差，胃黏膜水腫，不宜大量激素沖擊治療，故給予適當激素聯合免疫球蛋白治療。患者格林-巴利綜合征癥狀嚴重，在及時停藥并充分對癥處置后，系統藥物治療及康復治療，呼吸、肢體運動功能略恢復。

綜上，鑒于注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉能夠導致格林-巴利綜合征，臨床使用此藥需異常小心謹慎。2017年10月我國食品藥品監督管理總局（CFDA）因藥品質量和醫療安全問題發布公告暫停銷售使用阿根廷TRB Pharma S.A.生產的神經節苷脂鈉[16]。國產注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉無藥品質量不良報道，但說明書中溶媒、不良反應等內容不完善，應重新修訂。此外注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉與提高免疫力藥物的聯合應用是否能夠增加藥源性格林-巴利綜合征發生概率，或使格林-巴利綜合征癥狀加重值得進一步的研究。

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[16] 國家食品藥品監督管理總局.總局關于暫停銷售使用阿根廷TRB PharmaS.A.單唾酸四己糖神經節苷脂鈉鹽注射液的公告（2017年第123號）[EB/OL].（2017-10-24）[2017-11-16]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/178980.html.