上皮樣血管內皮瘤6例臨床病理學特點分析

樸正華 張慧芝 周新成 沈曉涵

上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是少見的惡性血管腫瘤，在日常工作中因對該腫瘤的認識不足，極易誤診。筆者收集了6例EHE患者，對其臨床病理學特點及鑒別診斷進行整理，旨在降低誤診率。

1 對象和方法

1.1 對象 收集本中心2011年至2016年診斷的6例EHE患者。4例為手術標本，2例為活檢標本（其中1例確診后到外院手術）。男2例，女4例；平均年齡（52.2±18.15）歲；發生于肺1例、肝臟1例、骨1例、軟組織2例、肺等多臟器1例。經2位主任醫師閱片并達成一致意見。

1.2 方法 收集臨床資料，鏡下觀察組織形態學特點并電話隨訪。所有標本經10%中性甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋制片。采用EnVision法進行免疫組化染色。CD31、CD34、FVIIIRAg、CKpan、EMA、Vimentin、TFE3 購自福州邁新生物技術開發有限公司，Fli-1、ERG購自北京中杉金橋生物技術有限公司，Ki-67購自丹麥DAKO公司。

2 結果

2.1 診治經過 患者1：女，27歲。體檢發現雙肺及肺膜多發小結節（直徑0.6～1.2cm），行右上肺楔形切除，術中冰凍切片診斷為黏液腺癌。術后診斷為肺EHE，隨訪6個月無疾病進展。患者2：女，66歲。消瘦、乏力、全身酸痛半年。CT檢查示肺、肝、胸骨多發占位，臨床考慮惡性。行肺腫塊穿刺確診為EHE，對癥治療。8年前曾因雙肺多發結節，以“肺結核”接受抗結核治療，無效。隨訪6個月，帶瘤生存。患者3：女，45歲。右上腹痛1月余，B超示肝左葉4cm×3cm×3cm的低回聲區，行部分肝臟切除手術，術后診斷為EHE。20個月后肝臟多灶復發，進一步行腫塊切除手術，共隨訪48個月，無瘤生存。患者4：男，68歲。頸部不適半年，CT檢查示第4頸椎體骨質破壞，行病變根治術，術后化療。術后確診為EHE。34個月后胸腰椎、肩胛骨、肱骨多灶復發，行腰椎病灶切除，化療。共隨訪42個月，帶瘤生存。患者5：女，34歲。發現左頸部多發結節4個月，在外院行左頸部腫塊穿刺，考慮為甲狀腺乳頭狀癌轉移。到本中心行腫塊切除及同側頸部淋巴結清掃。術后確診為EHE，累及周圍淋巴結。隨訪6個月，無疾病進展。患者6：男，75歲。腰痛數月就診，CT檢查示腰椎旁軟組織影，行穿刺活檢，診斷為EHE。到外院行腫塊根治切除手術，隨訪6個月無疾病進展。

2.2 病理學特點 3例腫塊較完整，灰褐色實性腫塊，最大徑0.6～4.0cm。鏡下發生于不同部位的EHE具有相似的組織形態學特點。低倍鏡下可見外周富于細胞區和中央細胞稀疏區。外周多呈實性增生，中央以嗜酸性變或嗜堿性變的間質為主，腫瘤細胞單個、小巢狀、條索狀、不規則狀分布于間質中，形成裂隙樣結構。細胞內空泡見于所有患者，內含紅細胞（圖1,見插頁）。腫塊周邊見多少不等的炎細胞浸潤及含鐵血黃素沉積。腫瘤細胞呈類圓形或多角形上皮樣形態，伴較豐富的嗜雙色性或弱嗜酸性胞質，胞界不清。2例軟組織EHE以實性增生為主。患者1為肺EHE，可見獨特的生長模式。即結節周邊肺泡壁結構基本保留，腫瘤細胞在肺泡腔內呈實性，乳頭樣增生（圖2,見插頁）。2例可見腎小球樣結構。患者2為肺腫塊穿刺標本，鏡下大部分為變性間質，僅見少量腫瘤細胞鑲嵌于間質中。腫瘤細胞無明顯異型性，核分裂象0～1個/10HPF。患者6見小片壞死。

2.3 免疫組織化學結果 CD31、CD34、Fli-1、ERG、FVIIIRAg和Vimentin的陽性率分別為100.0%（6/6）、88.3%（5/6）、100.0%（5/5）、100.0%（4/4）、100.0%（4/4）和100.0%（5/5）。所有患者彌漫強表達2種或以上血管內皮標記。所有患者CKpan及EMA陰性。Ki-67指數約14%（5%～60%）。患者5免疫組織化學染色彌漫強表達TFE3，外院熒光原位雜交技術（FISH）檢測確認Xp11.2染色體TFE3相關基因異位（圖3-4，見插頁）。

3 討論

EHE是少見的低～中度惡性血管腫瘤，至今尚無明確的發病率統計數據。1982年Weiss等[1]首次報道41例軟組織EHE。隨著對EHE認識的不斷深入，除了軟組織，也可以發生在肺、肝、骨、縱隔、胸膜、腹膜、淋巴結等全身各個部位。以往認為EHE為交界性腫瘤，2013年WHO軟組織腫瘤分類將其歸入惡性腫瘤。

Kitaichi等[2]總結了21例發生于肺的 EHE，發現71%的患者為雙肺多發結節，且女性居多。因雙肺多發及上皮樣形態學特點，常被誤診為肺結核或轉移癌[3]。肺EHE具有獨特的組織形態學特點，即病灶處往往保留肺泡壁，腫瘤細胞在肺泡內增生。間質黏液樣或嗜酸性變是EHE的較為顯著的特點，部分區域以變性間質成分為主，僅有少量溫和的腫瘤細胞鑲嵌于其中。若對EHE無足夠的認識，在穿刺標本中很容易漏診。

肝EHE女性偏多，約82%的患者表現為多發結節，易誤診為轉移癌或其他良性病變。本組2例肝EHE均表現為肝臟多發結節或多灶復發。文獻報道，肝EHE“轉移率”約為27%，多轉移至肺、腹腔淋巴結、網膜及骨等處[4]。肝EHE的CT掃描具有一定的特點，即多發性低密度不均一病灶，且由于病灶纖維間質的牽拉而使肝包膜皺縮向下凹陷。骨EHE多發生于下肢骨，也可發生于上肢骨、肩胛骨、椎骨等處，主要癥狀為相應部位的酸痛。半數以上的患者表現為多發病灶，中青年男性略多見[5]。發生于軟組織的EHE好發于四肢淺表和深部的軟組織，多為孤立性病灶。約1/2～2/3的患者與較小的靜脈關系密切[6]。

鑒別診斷：（1）低分化腺癌：由于EHE的上皮樣細胞形態及胞質內空泡，特別是在穿刺標本中極易誤診為腺癌。腺癌細胞異型性更加明顯，利用細胞角蛋白及血管內皮標記可鑒別兩者。然而約有25%～30%的EHE可表達CKpan[7]，組合應用多種上皮和血管內皮標記可避免誤診。（2）上皮樣血管瘤：多數患者由成簇增生的毛細血管組成，血管腔襯覆上皮樣內皮細胞，常伴血管不成熟表現。多數患者伴有較多嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤。（3）上皮樣血管肉瘤：細胞異型顯著，核分裂象較多，常伴壞死。少部分EHE患者與上皮樣血管肉瘤形態上有一定重疊，推測兩者形態上具有連續的譜系。（4）發生于胸膜的病例，需要與間皮瘤特別是硬化性間皮瘤鑒別。結合免疫組織化學染色可明確鑒別兩者。

目前，對于EHE無統一的治療方案。單發病灶可手術切除，對于多發不能手術的患者可行放化療，但其療效不肯定。發生于軟組織者，腫瘤直徑＞3cm及核分裂象＞3個/50HPF者5年生存率明顯低于無上述特點的患者[8]。Makhlouf等[4]總結了137例肝EHE患者的臨床病理特點，認為腫瘤呈現富于細胞者預后不良，壞死可能會影響預后。而與細胞異型性、核分裂象、有無梭形腫瘤細胞、Ki-67指數及腫瘤的大小無明顯相關性。肺EHE患者出現胸腔積液、胸膜侵犯及梭形腫瘤細胞成分提示預后較差[2]。EHE屬低～中度惡性腫瘤，發生于肝、肺等實質器官的患者預后較軟組織EHE差。發生于軟組織、肺及肝者，病死率分別為15%、65%和35%。與經典的EHE相比，所謂的“惡性EHE”的侵襲性高[6，8]。

關于EHE的遺傳學所知甚少。近幾年有學者發現大部分EHE可檢測出3q23-24的WWTR1基因與1p36的CAMTA1基因的異位，形成WWTR1-CAMTA1融合基因，推斷是EHE腫瘤發生的關鍵基因改變，也是目前認為較客觀的診斷依據。據報道CAMTA1蛋白表達對于EHE具有較高的特異度及靈敏度[9-11]。少部分患者檢測出YAP1-TFE3融合基因，且免疫組織化學染色表達TFE3蛋白[12-14]。關于此類EHE病例國內外僅有個別研究，尚需要積累更多的病例明確其臨床意義。

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