養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛患者臨床效果及安全性的Meta分析

朱修樂 李益萍 王肖龍 高俊杰

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛患者的臨床效果及安全性。 方法 數(shù)據(jù)庫包括CNKI、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library等。檢索對象包括國內(nèi)外中英文文獻，檢索時限自建庫至2017年12月。篩選合格研究，進行文獻質(zhì)量評價，運用異質(zhì)性檢驗、Meta分析、敏感性分析等方法統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)。 結(jié)果 納入13項研究，病例總數(shù)1435例，文獻質(zhì)量偏低。Meta分析結(jié)果顯示：與對照組比較，聯(lián)合應(yīng)用養(yǎng)心氏片能提高患者心絞痛療效[OR = 3.93，95%CI（2.51～6.16），P < 0.000 01]、心電圖療效[OR = 2.46，95%CI（1.69～3.59），P < 0.000 01]，顯著降低血清中總膽固醇[WMD = 0.76，95%CI（0.23～1.29），P = 0.005]、三酰甘油[WMD = 0.77，95%CI（0.20～1.34），P = 0.008]、低密度脂蛋白[WMD = 1.85，95%CI（1.77～1.92），P < 0.000 01]、超敏C反應(yīng)蛋白[WMD = 1.23，95%CI（0.25～2.21），P = 0.01]。研究過程中共出現(xiàn)12例胃部不適，大部分研究均未出現(xiàn)明顯肝腎功能等生化指標(biāo)異常情況。 結(jié)論 與單純應(yīng)用西藥基礎(chǔ)治療比較，養(yǎng)心氏片能進一步提高冠心病心絞痛患者的臨床療效，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 冠心病心絞痛；養(yǎng)心氏片；系統(tǒng)評價；對照研究

[中圖分類號] R541.4 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（a）-0120-06

Meta analysis on clinical efficacy and safety of Yangxinshi Tablets in the treatment of patients with coronary heart disease and angina pectoris

ZHU Xiule1 LI Yiping2 WANG Xiaolong1 GAO Junjie1

1.Department of Cardiovascular， Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2.Institute of Cardiovascular Disease， Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Yangxinshi Tablets in the treatment of patients with coronary heart disease and angina pectoris. Methods Databases included CNKI， VIP， CBM， PubMed， and Cochrane Library， etc. The retrieval objects covered both Chinese and English references at home and abroad. The retrieval time limit was from inception to December 2017. Eligibility studies were screened to assess the quality of literatures， and relevant data was statistically analyzed by means of heterogeneity test， meta analysis and sensitivity analysis. Results A total of 13 studies including 1435 cases were enrolled， and the literature quality was relatively low. Meta-analysis results showed that compared with control group， combined application of Yangxinshi Tablets could improve the efficacy of angina pectoris [OR = 3.93， 95%CI （2.51-6.16）， P < 0.000 01]， ECG efficacy [OR = 2.46， 95%CI （1.69-3.59）， P < 0.000 01]， and reduce serum total cholesterol [WMD = 0.76， 95%CI （0.23-1.29）， P = 0.005]， triglyceride [WMD = 0.77， 95%CI （0.20-1.34）， P = 0.008]， low density lipoproteins [WMD = 1.85， 95%CI （1.77-1.92）， P < 0.000 01]， hypersensitive C-reactive protein [WMD = 1.23， 95%CI （0.25-2.21）， P = 0.01] significantly. During the study， there were total 12 cases with stomach discomfort， most of the studies did not show significant abnormalities in biochemical indicators in liver and kidney function. Conclusion Compared with the single application of the basic treatment of Western medicine， Yangxinshi Tablets can further improve the clinical efficacy of patients with coronary heart disease and angina pectoris， with good safety.

[Key words] Coronary heart disease and angina pectoris； Yangxinshi Tablets； Systematical evaluation； Controlled trial

冠心病心絞痛主要病理機制是冠狀動脈粥樣硬化所致的冠脈狹窄引起的心肌暫時性缺血[1]，其屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。在我國冠心病心絞痛是常見病，其發(fā)病率逐漸增高，并漸趨年輕化[2-3]。養(yǎng)心氏片由黨參、丹參等13味中藥組成，具有益氣活血、化瘀止痛的功效，主要用于氣滯血瘀所致的胸痹心痛。現(xiàn)代藥理研究表明，養(yǎng)心氏片具有改善心肌血供、降低血黏度、抗血小板聚集、改善心功能等作用[4]，對冠心病心絞痛、心肌缺血等病癥均有良好的療效。養(yǎng)心氏片應(yīng)用丹參、當(dāng)歸等活血之品，聯(lián)合黃芪、人參補氣，延胡索行氣，共奏行氣活血之效，達到改善心肌缺血、延緩冠脈硬化等效果。本研究對養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛的效果及安全性進行系統(tǒng)評價，旨在為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照臨床試驗。②研究對象診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國心臟學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。③干預(yù)措施在常規(guī)治療[抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）]基礎(chǔ)上，加用養(yǎng)心氏片；對照措施僅用常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：心絞痛療效、心電圖療效、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

合并嚴(yán)重肝腎功能不全及終末期腫瘤患者；動物實驗、機制研究、病例報告、經(jīng)驗報道和綜述等；實驗設(shè)計不合理、統(tǒng)計學(xué)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I；單純性描述或無對照組的臨床試驗。

1.3 檢索策略

電子檢索：CNKI、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library等。檢索時間均自建庫至2017年12月。中文檢索詞：養(yǎng)心氏片、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、隨機對照試驗等。英文檢索詞：Yangxinshi Tablets、coronary atherosclerotic heart disease、CHD、angina pectoris、randomized controlled trial等。

1.4 文獻篩選和質(zhì)量評價

文獻篩選過程由兩名研究者獨立完成，對題目及摘要符合文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻，進行全文檢索和閱讀分析。根據(jù)吳泰相等[6]的文獻評價原則以及Cochrane Handbook 5.1.0中RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價，內(nèi)容包括：①隨機方法；②分配隱藏；③盲法；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性的報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，質(zhì)量為A級；上述1條描述不清楚者，質(zhì)量為B級；上述1條未描述者，質(zhì)量為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用軟件RevMan 5.3.0進行Meta分析。計數(shù)資料分析以優(yōu)勢比（OR）表示，計量資料分析采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，兩者均以95%可信區(qū)間表示。χ2檢驗評估各研究間的異質(zhì)性，若P > 0.1，I2 < 50%，提示各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P ≤ 0.1或I2 ≥ 50%，提示各研究間存在異質(zhì)性，進一步查找原因，或采用隨機效應(yīng)模型或描述性分析，Meta分析的結(jié)果以森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

電子檢索共檢索出相關(guān)文獻206篇，閱讀題目和摘要后，排除重復(fù)文獻及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻共168篇；對剩余38篇文獻進行全文閱讀，其中4篇文獻題文不符、5篇文獻非隨機對照試驗，14篇文獻無納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，2篇文獻未檢索到全文；最終共排除193篇，納入13篇[7-19]臨床研究文獻。

2.2 納入研究文獻基本情況

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13篇文獻[7-19]，均為中文文獻，研究均在中國進行，納入病例總數(shù)1435例，其中治療組801例，對照組634例。治療前，兩組病例基線資料見表1。

2.3 納入文獻質(zhì)量

所納入研究均提及隨機，但僅有4篇[11，13，15，19]文獻交代了隨機方法（隨機數(shù)字表法、隨機對照法）；均未提及隨機方案是否隱藏；均未提及盲法；均未交代樣本量估計。所有文獻質(zhì)量評價為C級。見表2。

2.4 臨床療效評價

2.4.1 心絞痛療效 共納入7項[8，11-13，15，17-18]研究，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.85，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，在治療冠心病心絞痛有效性方面，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 3.93， 95%CI（2.51～6.16），P < 0.000 01]。見圖1。

2.4.2 心電圖療效 共納入8項[7，10-11，13，15，17-19]研究，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.41，I2 = 3%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，在心電圖療效上，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 2.46，95%CI（1.69～3.59），P < 0.000 01]。見圖2。

2.4.3 TC 共納入2項[8，12]研究，各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 95%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組TC水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 0.76，95%CI（0.23～1.29），P = 0.005]。見圖3。

2.4.4 TG 共納入3項[8，12，16]研究，各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組血清TG水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 0.77，95%CI（0.20～1.34），P = 0.008]。見圖4。

2.4.5 LDL 共納入3項[8，12，16]研究，各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 100%），進一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，進行敏感性分析，排除療程最短（4周）研究[8]后進行分析，余下2項[12，16]研究間具有同質(zhì)性（P = 0.66，I2 = 0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組血清LDL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 1.85，95%CI（1.77～1.92），P < 0.000 01]。見圖5。

2.4.6 hs-CRP 共納入3項[9，14，17]研究，各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 93%），進一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，進行敏感性分析，無法分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，治療組hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = 1.23，95%CI（0.25～2.21），P = 0.01]。見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入研究心電圖療效結(jié)果進行漏斗圖發(fā)表偏倚分析，顯示以垂線為中心，研究文獻緊鄰其左右，無明顯分離現(xiàn)象，分布勻稱，上密下疏，提示偏倚可能性小，因此可進行Meta分析。見圖7。

2.6 安全性評價

納入13篇文獻[7-19]中，10篇文獻[7-9，11-13，15，17-19]提及未見肝腎功能等安全性指標(biāo)明顯異常，治療過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。3篇文獻[10，14，16]未提及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中，張春等[12]提及研究過程中出現(xiàn)12例胃部不適癥狀，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解，且治療過程中無肝腎功能等指標(biāo)的異常。

3 討論

本研究共納入13篇[7-19]文獻，共1435例患者，均為隨機對照研究。文獻質(zhì)量方面：所納入Meta分析文獻質(zhì)量均為C級-低質(zhì)量文獻，其原因與隨機方法、盲法、分配隱藏、樣本量估算等方法未進行具體描述，且未描述是否出現(xiàn)失訪、死亡等異常脫落情況，文獻內(nèi)容不夠完善等有關(guān)。本研究從以下幾點分析文獻間異質(zhì)性[20-22]：①納入研究間的樣本量；②納入研究間臨床觀察時間窗；③研究過程中受試環(huán)境、研究方法等因素。在Meta分析過程中，排除異質(zhì)性后，選擇合理模型，以確保分析結(jié)果的可靠性。

養(yǎng)心氏片主要由黃芪、黨參、丹參、延胡索等13味中藥組成。方中黃芪、人參、黨參補氣扶正，療養(yǎng)虛損之體；丹參，當(dāng)歸活血化瘀，當(dāng)歸兼具補血滋陰之效，輔以延胡索行氣活血止痛，使氣血得以通行百脈，補而不滯，炙甘草益氣復(fù)脈，緩急止痛，調(diào)和諸藥[23-25]，起到扶正固本、益氣活血、通脈止痛的功效，是目前治療冠心病心絞痛的有效藥物。本Meta結(jié)果顯示：與對照組比較，治療組能有效改善患者心絞痛療效及心電圖療效。治療組可降低血清中TC、TG、LDL及hs-CRP水平。在分析LDL時我們發(fā)現(xiàn)：養(yǎng)心氏片降低LDL療效與療程具有正相關(guān)性，療程愈久，其降低LDL的效果愈佳。有研究[8，16，26]指出，養(yǎng)心氏片能提高血清高密度脂蛋白的水平，對血管起到保護作用，進一步延緩動脈粥樣硬化改變。在納入的文獻中，養(yǎng)心氏片用于治療冠心病心絞痛尚未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，故安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用，養(yǎng)心氏片可用于冠心病患者的臨床輔助治療，使患者更加獲益。

本次納入的文獻具有一定的局限性：①各文獻雖未提及出現(xiàn)明顯肝腎功能異常，但缺乏具體的生化指標(biāo)及生命體征等數(shù)據(jù)；②多數(shù)文獻均缺乏治療后隨訪情況的描述，如是否發(fā)生脫落事件、死亡事件等；③納入文獻尚缺乏養(yǎng)心氏片對冠心病心絞痛患者遠期預(yù)后的評估，如心肌梗死發(fā)生率或死亡率等；④因文獻隨機法、盲法、分配隱藏等未描述，導(dǎo)致文獻質(zhì)量低，嚴(yán)重影響Meta分析的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度。

綜上，本Meta分析結(jié)果提示養(yǎng)心氏片可顯著提高冠心病心絞痛患者的臨床療效，有效調(diào)脂，且安全性好。但仍需進一步收集大樣本、隨機雙盲、高質(zhì)量的研究進行分析，為臨床指導(dǎo)用藥提供更可靠的醫(yī)學(xué)依據(jù)。

[參考文獻]

[1] 孫菁，周進祝.內(nèi)科學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2003：257-262.

[2] 蔣德芳，周繼存.6295例冠心病人發(fā)病年齡分析[J].醫(yī)學(xué)信息：中旬刊，2011，24（4）：1389.

[3] 王越越，汪琦瑛，韓國鑫，等.青年冠心病患者臨床特點及危險因素分析[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2015，24（4）：386-390.

[4] 陳安妮，高越，趙亞紅，等.養(yǎng)心氏片藥理作用機制與臨床研究進展[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報，2017，33（2）：172-182.

[5] Austen WG，Edward JE，F(xiàn)rye RL，et al. A reporting system on patie nts evaluated for coronary artery disease. Report of the Ad Hoc Committee for Grading of Coronary Artery Disease，Council on Cardiovascular Surgery，American Heart Association [J]. Circulation，1975，51（4 Suppl）：5-40.

[6] 吳泰相，李幼平，卞兆祥，等.中醫(yī)學(xué)臨床隨機對照試驗報告規(guī)范（征求意見稿）[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（8）：601-605.

[7] 柴偉利，陳玉蘭，柴瑞穎，等.養(yǎng)心氏片對女性穩(wěn)定性心絞痛的療效觀察[J].實用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2010，14（15）：87-88.

[8] 回金凱，唐相森，李偉，等.288例養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛的療效觀察[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2010，8（5）：55-56.

[9] 嚴(yán)冬，錢玉良，唐蜀華.養(yǎng)心氏片對氣虛血瘀型冠心病心絞痛患者ET、NO、CRP的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦管病雜志，2011，9（6）：656-658.

[10] 朱澍.麝香保心丸聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2012，21（8）：1303-1304.

[11] 邵桂麗，姜愛卿，鄭方勝.養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10（6）：643-644.

[12] 張春，米忠友，田維君.硫酸氫氯吡格雷片聯(lián)合阿托伐他汀鈣膠囊、養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛39例臨床治療觀察[J].世界中醫(yī)藥，2014，9（10）：1299-1301.

[13] 劉健.養(yǎng)心氏片治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2015，3（11）：91-94.

[14] 沈娜，李健.丹參川芎嗪注射液聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛42例[J].河南中醫(yī)，2016，26（5）：800-801.

[15] 叢蓓，徐龍，仇同革，等.養(yǎng)心氏對冠脈多支病變心絞痛臨床療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（9）：1779-1781， 1785.

[16] 孫銘良，王萍.養(yǎng)心氏片對氣虛血瘀型冠心病病人血脂水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（3）：356-357.

[17] 林欣.養(yǎng)心氏治療氣虛血瘀型冠心病的臨床療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（1）：100-103.

[18] 李景揚.養(yǎng)心氏片治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（5）：1040-1041.

[19] 趙曉敏.養(yǎng)心氏片聯(lián)合單硝酸異山梨酯緩釋片治療冠心病心絞痛的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（2）：211-213.

[20] 魏麗娟，董惠娟.Meta分析中異質(zhì)性的識別與處理[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2006，27（4）：449-450.

[21] 王丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta分析中的異質(zhì)性及其處理方法[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（10）：1115-1118.

[22] 康德英，王家良.臨床試驗Meta分析中的異質(zhì)性評價研究[J].華西醫(yī)學(xué)，2000，15（2）：143-145.

[23] 谷洪燕，龐惠.硫酸氫氯吡格雷片與阿托伐他汀鈣膠囊及養(yǎng)心氏片治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的療效[J].中國實用醫(yī)刊，2016，43（15）：119-121.

[24] 張德芹，高學(xué)敏，張聰，等.“養(yǎng)心理論”構(gòu)建與養(yǎng)心氏片組方理論探析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017， 15（2）：244-247.

[25] 李秀珍，趙俊男，楊田田，等.養(yǎng)心氏片治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（2）：133-136.

[26] 楊金龍，丁書文，姚曉東，等.益氣活血解毒方聯(lián)合西藥治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后心絞痛患者46例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2017，58（10）：850-853.

（收稿日期：2018-04-28 本文編輯：張瑜杰）