斑鳩菊固體分散體滴丸制備工藝研究

章 慧，陳 新，史茹茹

(武漢輕工大學生物與制藥工程學院，湖北武漢 430023)

斑鳩菊(Vernoniaesculenta)是菊科斑鳩菊屬的植物，該屬植物約1 000種，主產熱帶地區；我國有30余種，分布在西南至東南部和臺灣[1]。我國民間作為草藥入藥，全草藥用，清熱解毒、生肌斂瘡，主治闌尾炎、瘡癤、燙火傷[2]；該屬植物美洲被用作驅蟲、抗瘧植物藥，療效顯著。國內外學者曾對該屬植物的化學成分有較多研究，發現主要成分為倍半萜類、三萜、黃酮、甾體、揮發油等，這些成分展現了多方面的藥理活性，如抗腫瘤、抗真菌、抗瘧等[3]。斑鳩菊提取物中黃酮含量高、水溶性不好、生物利用度不高，難以充分發揮生物活性。固體分散技術可增加功效成分的分散度，顯著提高功效成分溶解度和溶出速率，是提高功效成分生物利用度的一種有效方法[4]。滴丸劑具有生產設備成熟、制備工藝簡單、生產成本低、服用方便等優勢[5]，研制斑鳩菊固體分散體滴丸具有較強的理論意義和現實意義。筆者采用固體分散技術結合滴制技術制備斑鳩菊固體分散體滴丸，對影響斑鳩菊固體分散體滴丸的主要因素進行系統考察，以期建立適合工業生產的制備工藝。

1 材料與方法

1.1試驗材料斑鳩菊全草采集于中國貴州，由福建省亞熱帶植物研究所陳華良博士鑒定為Vernoniaesculenta，藥材標本保存于武漢輕工大學天然產物資源開發與利用研究室。

1.2試驗儀器DWJ-2000S多功能滴丸機，煙臺百藥泰中藥科技發展有限公司；十萬分之一分析天平，日本島津公司，AUWl20D；數顯恒溫水浴鍋，常州丹瑞實驗儀器設備有限公司，HH-D4；KQ-250B型數控超聲波清洗器，昆山超聲儀器有限公司；DT-8藥物溶出度儀，天津正通科技有限公司；聚乙二醇4000(PEG4000)，聚乙二醇6000(PEG6000)，國藥集團化學試劑有限公司；二甲基硅油，天津科密歐化學試劑廠。

1.3試驗方法

1.3.1斑鳩菊提取物的制備。斑鳩菊全草5 kg，粉碎，以95%乙醇加熱回流提取3次，將提取液合并濃縮至無醇味。濃縮液石油醚萃取后乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液蒸干，真空減壓濃縮至流浸膏，熱風干燥(80 ℃)12 h，除去殘留溶劑，得浸膏82 g備用。

1.3.2滴丸的制備。取適當比例的滴丸基質于容器中，置水浴上加熱至基質熔融，加入斑鳩菊提取物，攪拌至均勻，除盡氣泡，轉移至滴丸機儲液罐內，勻速攪拌并保持一定的滴制溫度，進行滴丸制備。冷卻劑選擇二甲基硅油，冷凝管高約80 cm，滴制時可調節滴距、滴速、冷卻劑溫度等。滴丸機出料口收集滴丸，滾筒離心機去除滴丸表面冷凝介質，晾干，置干燥器內保存，備用。

1.3.3評價指標的測定。

1.3.3.1質量差異。隨機取滴丸20丸，精密稱定總質量，求得平均丸重后，再分別精密稱定每丸的質量，計算平均丸重及滴丸質量差異(%)。

1.3.3.2溶散時限。隨機取滴丸5丸，按照中國藥典(2010年版一部)附錄ⅫA 崩解時限檢查法[6]進行測定(n=2)，取平均值(min)。

1.3.3.3外觀質量。以滴丸的圓整度、硬度、色澤和黏連拖尾等外觀性狀為指標，對滴丸外觀質量進行綜合評分(滿分為10分)。首先根據圓整度(A1)、硬度(A2)、色澤(A3)和黏連拖尾(A4)情況按照好、較好、一般、較差、差、極差分別給予評分10、8、6、4、2、0分，再按權重系數(A1∶A2∶A3∶A4=3∶2∶1∶4)計算其總評分外觀質量總得分(A)=A1×0.3+A2×0.2+A3×0.1+A4×0.4)。

1.3.3.4綜合評分標準。綜合評分Y=A×0.3+B×0.3+C×0.4，其中，A為外觀質量評分；B為溶散時限評分，B=(最小溶散時間/樣品溶散時間)×10；C為質量差異評分，C=(最小丸重差異/樣品丸重差異)×10。

1.3.4影響因素考察。

1.3.4.1基質選擇。PEG 具有較大的相對分子質量，分子可形成兩列平行的螺旋鏈狀，活性成分可在熔融時插入螺旋鏈中，以分子狀態分散，形成填充型固態溶液，能顯著提高溶出速率和生物利用度[7]，由于斑鳩菊黃酮的溶解性和滲透性均較差，因此，選擇PEG4000 和PEG6000進行考察。以滴丸質量差異、溶散時限和外觀質量為指標，具體考察PEG4000 和PEG6000不同比例(PEG4000∶PEG6000=10∶0、5∶1、3∶1、1∶1、0∶10)對滴丸成型的影響。

1.3.4.2冷卻劑種類和溫度選擇。冷卻劑條件是滴丸制備工藝的關鍵參數，其密度、黏度、溫度等特性決定著滴丸的沉降速度、收縮程度、拖尾狀況和氣泡多少等[8]。 在固定滴丸基質的基礎上，分別考察不同黏度冷卻劑二甲基硅油等對滴丸制備的影響以及不同冷卻溫度(5、10、15、20、25 ℃)的成型效果。

1.3.4.3斑鳩菊提取物與基質比例選擇。在制備產品時，往往希望滴丸的載藥量越大越好，以提高療效。但隨著滴丸載藥量的增大，往往容易變軟，形狀變得不規則。在固定滴丸基質、冷卻劑種類和溫度的基礎上，分別對不同斑鳩菊提取物與基質比例(斑鳩菊提取物∶基質=1∶1、1∶3、1∶5、1∶7、1∶9)進行考察。

1.3.4.4滴制溫度選擇。聚乙二醇類基質溫度過低，則不能熔融，或者會堵住滴頭，溫度過高會出現不易凝固等現象。在固定滴丸基質、冷卻劑種類和溫度、斑鳩菊提取物與基質比例的基礎上，分別在60、70、80、90、100 ℃條件下進行滴丸制備。

1.3.4.5滴制速度選擇[9-10]。從生產角度分析，滴丸機滴速越快，滴丸生產效率越高。但由于滴速過快，會嚴重影響滴丸的成型和圓整度等，容易出現丸重差異過大、拖尾等問題。在固定滴丸基質、冷卻劑種類和溫度、斑鳩菊提取物與基質比例、滴制溫度的基礎上，分別在滴速為10、20、40、60滴/min條件下進行滴丸制備。

1.3.4.6正交設計試驗。在單因素篩選的基礎上，篩選影響滴丸質量的主要因素PEG4000和PEG6000比例、斑鳩菊提取物與基質比例、滴制溫度和滴制速度，以溶散時限、質量差異和外觀質量為綜合評價指標。按照L9(34)正交表(表1)進行正交設計，優化斑鳩菊滴丸的最佳成型工藝參數。

表1 正交試驗因素與水平

2 結果與分析

2.1基質選擇試驗結果表明，以PEG4000為基質，斑鳩菊滴丸外觀質量中，圓整度、色澤較好，但硬度偏低，易出現黏連現象；以PEG6000為基質，圓整度、色澤、硬度較好，熔融溫度升高，易出現斑鳩菊提取物與基質混合不均勻，造成外觀色澤不均勻，同時，溶出時限變長。采用混合基質進行比較和綜合評分，結果如表2所示。由表2可知，PEG4000∶PEG6000= 5∶1評分最高，選擇該條件較為合適。

表2斑鳩菊固體分散體滴丸基質篩選結果

Table2ScreeningresultsofthesoliddispersiondroppillsmatrixofVernoniaesculenta

PEG4000/PEG6000外觀質量Appearancequality容散時限Dissolutiontimelimit質量差異Weightdifference綜合評分Comprehensivescore10∶07.38.39.88.615∶19.010.010.09.733∶18.38.07.88.051∶17.58.86.47.520∶106.46.75.26.07

2.2冷卻劑種類和溫度選擇對不同黏度的二甲基硅油(100、350、500 mPa·s)進行了比較，發現不同黏度的硅油對滴丸沉降速度影響較大，黏度過大，斑鳩菊滴丸沉降速度十分緩慢，因此，選擇下降速度合適的二甲基硅油-100作為冷卻劑。不同冷卻溫度(5、10、15、20、25 ℃)的成型研究表明，冷卻溫度過低，造成斑鳩菊滴丸過早冷卻，出現拖尾現象，溫度為 20 ℃時，斑鳩菊滴丸成丸效果最理想，滴丸圓整度好、色澤均勻光滑。

2.3斑鳩菊提取物與基質比例選擇由表3可看出，基質比例越大，斑鳩菊滴丸成型性越好。斑鳩菊提取物比例高時，滴丸硬度差，容易變形，質量差異大，斑鳩菊提取物在基質中分散不夠，包封不完整，造成溶出時限增加。綜合考慮，確定斑鳩菊滴丸的斑鳩菊提取物與基質的比例在1∶7比較理想(表3)。

表3斑鳩菊固體分散體滴丸斑鳩菊與基質配比篩選結果

Table3ScreeningresultsofVernoniaesculentaandmatrixmatchingforthesoliddispersiondroppillsofVernoniaesculenta

提取物:基質Extract-matrix外觀質量Appearancequality容散時限Dissolutiontimelimit質量差異Weightdifference綜合評分Comprehensivescore1∶17.38.39.88.621∶37.28.36.37.261∶58.99.88.28.951∶79.410.010.09.831∶99.410.010.09.87

2.4滴制溫度選擇由表4可看出，60、70 ℃時，不能達到熔融溫度，很快出現堵塞滴頭的現象，而且產生的滴丸形狀不規則；80 ℃時，產生的滴丸形狀有一定改善；100 ℃，滴丸硬度較低，斑鳩菊提取物包封不完全，而且斑鳩菊提取物中含有揮發性成分，容易損失，滴丸機冷卻負擔加大，冷卻液溫度上升，冷卻效果變差，圓整度下降。90 ℃時，外觀指標評分最優，選擇滴制溫度為90 ℃。

表4斑鳩菊固體分散體滴丸滴制溫度篩選結果

Table4ScreeningresultsofdroppingtemperatureforthesoliddispersiondroppillsofVernoniaesculenta

滴制溫度Droppingtemperature℃外觀質量Appearancequality容散時限Dissolutiontimelimit質量差異Weightdifference綜合評分Comprehensivescore607.38.39.88.60705.27.97.36.91807.610.08.88.84909.19.810.09.731007.610.08.88.88

2.5滴制速度選擇在滴速為10、20、40、60滴/min條件下進行滴制速度篩選，結果表明，60滴/min條件下，滴速過快，斑鳩菊提取物與基質的熔融液黏度較大，滴與滴之間來不及分離，因此形成拖尾，質量差異大；20和40滴/min時，滴丸制備順利，綜合生產效率和質量因素，選擇滴制速度為40滴/min。

2.6正交試驗從表5可以看出，各因素對滴丸成型影響主次順序依次為B、A、D、C，即提取物與基質的比例對滴丸成型的影響最大，其次是PEG4000與PEG6000的比例、滴制速度，滴制溫度對滴丸成型的影響最小；優選出斑鳩菊固體分散體滴丸的最佳工藝條件為A2B3C2D1，即PEG4000與PEG6000比例為3∶1，提取物與基質比例為1∶7，滴制溫度為80 ℃，滴制速度為20 滴/min。

表5 正交試驗結果

2.7驗證試驗按照上述確定的最佳工藝參數，進行3批滴丸制備，所得滴丸為黑色、色澤均勻、表面光滑、無氣泡，說明優選工藝合理可行，穩定性好(表6)。

表6斑鳩菊固體分散體滴丸驗證試驗結果

Table6VerificationtestresultsofthesoliddispersiondroppillsofVernoniaesculenta

批次Batch外觀質量Appearancequality容散時限Dissolutiontimelimitmin平均丸重Averageweightofpills∥mg質量差異Weightdifference%1色澤均勻、表面光滑、無氣泡7.940.84.92色澤均勻、表面光滑、無氣泡8.040.34.73色澤均勻、表面光滑、無氣泡8.239.94.9

3 結論

該研究通過對斑鳩菊固體分散體滴丸制備影響因素進行系統比較，確定了斑鳩菊固體分散體滴丸的制備工藝，基質為PEG4000∶PEG6000(3∶1)，冷卻劑為二甲基硅油-100，冷卻溫度為20 ℃，斑鳩菊固體分散體滴丸的最佳成型工藝參數為斑鳩菊提取物與基質比例為1∶7，滴制溫度為80 ℃，滴制速度為20滴/min。

[1] 中國科學院中國植物志編輯委員會.中國植物志[M].北京：科學出版社，1985：74，47.

[2] 劉清華，楊峻山，索茂榮.斑鳩菊屬的倍半萜內酯類及甾體皂苷類化學成分及藥理活性研究進展[J].中國中藥雜志，2007，32(1)：10-17.

[3] 孫力，巴玉蘭，于魯海，等.斑鳩菊屬植物藥理活性研究進展[J].新疆中醫藥，2009，27(6)：82-85.

[4] 何丹，楊林．隱丹參酮固體分散體制備工藝研究[J]．中國藥業，2009，18(14)：45-46．

[5] 陳瓊，李恒.中藥制劑技術[M].北京：中國農業大學出版社，2014：160，211.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S]．北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄ⅫA，71．

[7] 羅杰英，王玉蓉，張自然，等．現代物理藥劑學理論與實踐[M]．上海：上海科學技術文獻出版社，2005：236．

[8] 劉琳娜，張琰，徐媛，等.正交試驗法優選小柴胡湯滴丸制備工藝[J]．中國實驗方劑學雜志，2011，17(9)：44-47.

[9] 杜文煒.中藥滴丸劑的研究開發進展[J].中國藥業，2013，22(5)：1-3.

[10] 俞金，崔佰吉，張秀榮.五味子滴丸成型工藝的研究[J].中國現代應用藥學，2010，27(4)：326-329.