大劑量阿司匹林聯合阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者臨床療效觀察及對血栓彈力圖和C反應蛋白的影響

腦梗死是我國中老年人群的常見病、多發病，具有高致死率和致殘率，阻止腦梗死急性期病情進展對預后意義重大。阿司匹林與阿托伐他汀兩種藥物單用及聯合應用的臨床療效已獲得了循證醫學驗證。但兩種藥物聯合治療急性腦梗死有效治療劑量問題尚沒有統一的規定。2014年的指南建議對發生卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）的中重度顱內動脈狹窄患者應用325 mg的固定劑量，預防長期應用劑量為75～150 mg/d[1]，然而在我國，臨床中因擔心出血風險而多是應用阿司匹林50～100 mg/d作為預防或是治療量。2015年指南建議對于非心源性缺血卒中患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據，推薦高強度他汀類藥物長期治療，以減少卒中和心血管事件風險[2]。本文旨在探討急性腦梗死后第1周應用阿司匹林300 mg聯合阿托伐他汀鈣40 mg治療方案的療效，以期為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月1日-2016年7月1日在聊城市中心醫院的神經內科住院患者120例，均符合急性腦梗死的診斷標準[1]。納入標準：①發病年齡40～80歲，錯過溶栓的時間窗或有溶栓的禁忌證；②全部病歷均經顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實為急性腦梗死，以肢體活動障礙和言語障礙為主要表現，無意識障礙，患者可以口服藥物治療；③高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥者均可入選；④所有患者知情并自愿簽署同意書。排除標準：①有活動性消化道潰瘍病；②有嚴重心、肝、肺、腎等基礎病，體質衰弱或惡病質；③近期有活動性出血、出血性疾病，有出血素質或出血傾向，特別是有腦出血史；④近期有手術或外傷史；⑤使用抗血小板藥物、抗凝劑和纖溶劑的患者。研究方案遞交院內倫理委員會審核并通過后開始本研究。

1.2 方法 按隨機數字表方法將120例納入患者分為大劑量組60例，對照組60例。兩組患者均需記錄年齡、性別、合并癥、吸煙史、既往腦梗死病史等基礎情況。終止標準：觀察期間患者出現顱內及消化道出血、嚴重胃腸道反應、皮膚黏膜出血、過敏反應等嚴重不良反應或并發癥。

大劑量組給予阿司匹林（商品名：阿司匹林，批準文號：H20050059，拜耳醫藥保健有限公司）300 mg聯合阿托伐他汀鈣40 mg（北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字 H19990258）口服，1次/天，治療7 d；后改為阿司匹林100 mg聯合阿托伐他汀鈣20 mg口服，1次/天，治療7 d。對照組給予阿司匹林100 mg聯合阿托伐他汀鈣20 mg口服，1次/天，治療14 d。兩組患者均給予基礎治療：長春西丁注射液改善腦動脈硬化、丹紅注射液改善腦循環、依達拉奉注射液清除氧自由基，并適當對癥治療。

所有患者治療前及治療14 d后均進行血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）檢測。TEG測定方法：空腹抽取靜脈血3 ml，測定TEG的主要參數——凝血反應時間（reaction time，R）、血細胞凝集塊形成時間（kinetics of clot development，K）、血細胞凝集塊形成速率（α角）、最大血塊強度（maximum intensity of blood clots，MA）。CRP測定方法：空腹抽取靜脈血3 ml，用膠乳增強免疫透射比濁法測定。

1.3 療效觀察 ①首先進行基礎值的均衡性分析，比較兩組患者年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、高脂血癥、吸煙、既往腦梗死病史等情況，和CRP、TEG、NIHSS評分，判斷是否具有可比性。②兩組患者治療前及治療14 d后均給予美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，評估兩組療效。③兩組患者治療前及治療14 d檢測TEG和血漿CRP，評估兩組療效。④所有患者入院時及隨訪3個月后行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，評估急性期兩種治療方案對3個月后患者恢復情況的影響。⑤3個月后隨訪，評估兩組再發缺血性事件發生率。⑥評估兩組患者住院期間出血、胃腸道反應、嚴重過敏反應等不良反應發生率。

1.4 統計學方法 使用SPSS 19.0統計軟件進行分析。先對基礎值進行均衡分析，判斷兩組基礎情況是否具有可比性。計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布則用中位數（四分位數）表示，兩組比較采用非參數檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 兩組基礎值的均衡性分析 所有患者年齡為40～80歲，平均（62.81±11.61）歲，大劑量組平均年齡（60.60±10.55）歲，對照組平均年齡（64.58±9.68）歲。所有患者中男68例，其中大劑量組35例，對照組33例；女52例，大劑量組25例，對照組27例。兩組患者年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、既往腦梗死病史等情況比較，差異均無顯著性，具有可比性（表1）。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較 大劑量組和對照組治療前NIHSS評分分別為17（15，20）分、16（13，19）分，比較差異無顯著性。治療14 d后大劑量組和對照組NIHSS評分分別為12（9，15）分、14（12，16）分，兩組NIHSS評分較治療前均顯著降低，且大劑量組較對照組降低更顯著，比較差異有顯著性（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后TEG主要參數比較 治療前兩組TEG各值比較，差異無顯著性。治療14 d后R值、K值均大于治療前，α角、MA值均小于治療前，比較差異有顯著性（P＜0.05）。治療14 d后大劑量組和對照組比較，TEG各數值接近，比較差異無顯著性（表2）。

2.4 兩組治療前后血漿CRP水平比較 大劑量組和對照組治療前血清CRP水平分別為（19.42±1.35）mg/L、（19.43±1.78）mg/L，比較差異無顯著性。治療14 d后大劑量組和對照組NIHSS評分分別為（5.04±1.05）mg/L、（8.87±1.36）mg/L，兩組血清CRP水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且大劑量組較對照組降低更顯著，比較差異有顯著性（P＜0.01）。

2.5 兩組3個月后mRS評分比較 大劑量組和對照組治療前mRS評分分別為3（2，4）分、3（2，5）分，比較差異無顯著性。治療后大劑量組和對照組mRS評分分別為1（0.3，2）分、1（0.5，3）分，與治療前比較，差異有顯著性（P＜0.05），治療后組間比較，差異亦有顯著性（P＜0.05）。

2.6 不良事件發生率 治療期間，所有患者均未出現顱內及消化道出血、嚴重皮膚黏膜出血、過敏反應等嚴重不良反應或并發癥。3個月后隨訪，大劑量組有2例再發缺血性事件，占3.33%，對照組有5例再發缺血性事件，占8.33%。兩組比較，差異有顯著性（P＜0.05）。

表1 兩組患者危險因素評估比較

表2 兩組治療前后TEG主要參數比較

3 討論

頸動脈粥樣硬化及在其基礎上形成的頸動脈狹窄是導致腦梗死的主要原因之一[3]。阿司匹林是目前公認的治療腦梗死急性期的口服藥物，其作用機制是通過抑制環氧化酶和TXA2的合成和釋放，降低血小板聚集。大劑量阿司匹林對纖溶有抑制和促進雙向效應，促纖溶活性占主要作用，阿司匹林還有抑制炎癥、影響NO的生成、抗動脈粥樣硬化、抗氧化、對抗自由基等作用[4]。

他汀類藥物具有良好的抗凝、抗氧化、抗炎作用，治療動脈粥樣硬化斑塊具有顯著療效[5-6]。近年有學者在急性卒中模型中發現，他汀類藥物可縮小卒中面積和促進神經功能轉歸，且作用強度與劑量相關，為用大劑量阿托伐他汀治療急性缺血性卒中提供了依據[7]。臨床觀察發現，卒中發生前服用及卒中急性期開始使用他汀類藥物治療，均可顯著改善早期和晚期預后[8-9]。韋朝霞等[10]研究證實，阿托伐他汀鈣40 mg，1次/天，強化治療2周，之后20 mg長期維持的治療策略療效確切。

CRP是檢測炎癥反應的靈敏指標，其水平高低決定于動脈粥樣硬化的嚴重程度，可作為動脈粥樣硬化患者發生心腦血管事件風險性的預測因子[11]。因此，測定血清CPR在一定程度上可了解急性腦梗死的嚴重程度。本研究顯示，治療后大劑量組CRP值明顯低于常規劑量組，提示阿司匹林和阿托伐他汀具有降低CRP的作用。

TEG檢測血液高凝狀態，其指標變化對監測藥物（如抗凝劑、止血劑、抗纖溶劑等）治療效能、評估療效、預后及探討腦血管病發病機制等方面均有一定意義[12-13]。凝血反應時間（R）表示血樣置于TEG分析儀內到第一塊纖維蛋白凝塊形成所需時間，血細胞凝集塊形成時間（K）表示初始血凝塊形成至血凝塊到達一定程度所需時間，血細胞凝集塊形成速率（α角）表示血凝塊從形成點至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線之間的夾角，最大血塊強度（MA）表示血凝塊的最大強度及血凝塊的穩定性。當血液凝固性增高時，R、K值減少，MA、α角值增大，反之血液凝固性降低[14]。凡R、K值低于正常下限，或α角、MA值高于正常上限，則表示為血液高凝狀態。急性期腦血管病存在血液凝固性改變，腦梗死組呈高凝狀態，而腦出血組呈低凝狀態，同時伴有纖溶功能亢進的改變。梗死灶越大（除大面積梗死組外）、梗死灶越多及發生在深穿支部位的梗死，其TEG呈高凝狀態改變越明顯[15-16]。本研究中兩組患者經兩周治療后R值、K值均大于治療前，α角、MA值則小于治療前，提示治療后兩組患者血液高凝狀態均得到改善。治療后大劑量組與對照組比較TEG各數值接近，未出現血液低凝，提示出血風險較小。加大劑量后患者并未出現嚴重不良反應或其他不良反應。

本研究結果表明，急性腦梗死后第1周給予大劑量阿司匹林聯合阿托伐他汀鈣治療較常規劑量治療效果更好，能進一步提高治療有效率，改善NIHSS評分，改善血栓彈力圖指標，降低腦梗死急性期血液高凝狀態且出血風險小，降低血漿CRP水平，能明顯改善mRS評分，降低再發缺血性事件發生率。但此研究結果可能與樣本量小有關，本研究是隨機分組，不是雙盲試驗，在臨床患者的評分中不能完全排除主觀性，因此，可在此基礎上進行大樣本的臨床研究。

[1] KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45（7）：2160-2236.

[2] 中國卒中學會，中國卒中學會神經介入分會，中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組. 急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015[J]. 中國卒中雜志，2015，10（7）：590-606.

[3] LIU W，LV J，LIU R，et al. The effects of atorvastatin calcium on cerebral infarction complicated with carotid atherosclerotic plaque and serum C-reactive protein（CRP）[J]. Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2014，185（78）：1125.

[4] 中華醫學會心血管病學分會. 阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用：中國專家共識（2005）[J]. 中華心血管病雜志，2006，3（34）：281-284.

[5] 徐素琴，王麗. 阿托伐他汀對動脈硬化性腦梗死患者血液流變學和血脂的影響[J]. 中國生化藥物雜志，2012，33（3）：289-292.

[6] CAI M，MA J，LUO C，et al. Effect of atorvastatin on carotid atherosclerotic plaques of patients with acute cerebral infarction[J]. Chongqing Medicine，2012，41（7）：656-736.

[7] KANDADAI M A，MEUNIER J，LINDSELL C J，et al. Short-term high-dose effect of lovastatin on thrombolysis by rt-PA in a human whole-blood in vitro colt model[J]. Curr Neurovasc Res，2012，9（3）：207-213.

[8] REEVES M J，GARGANO J W，LUO Z，et al. Effect of pretreatment with statins on ischemic stroke outcomes[J]. Stroke，2008，39（6）：1779-1785.

[9] FLINT A C，KAMEL H，NAVI B B，et al. Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival[J]. Stroke，2012，43（1）：147-154.

[10] 韋朝霞，祁風，劉祖佑，等. 大劑量阿托伐他汀強化治療急性缺血性腦卒中臨床觀察[J]. 廣東醫學，2013，34（16）：2569-2571.

[11] SELWYN A P. Antiatherosclerotic effects of statins：LDL versus non-LDL effects[J]. Curr Atheroscler Rep，2007，9（4）：281-285.

[12] SWALLOW R A，AGARWALA R A，DAWKINS K D，et al. Thromboelastography：potential bedside tool to assess the effects of antiplatelet therapy?[J］. Platelets，2006，17（6）：385-392.

[13] BOLLIGER D，SEEBERGER M D，TANAKA K A. Principles and practice of thromboelastography in clinical coagulation management and transfusion practice[J].Transfus Med Rev，2012，26（1）：1-13.

[14] 周熙琳，梁輝，黃潔杰. 急性腦梗死患者血栓彈力圖與血小板聚集率和D-二聚體相關性研究[J]. 上海交通大學學報（醫學版），2013，33（4）：459-462，467．

[15] 王強，王虹蛟，曲紹春，等. 急性腦血管病血栓彈力圖臨床檢測的研究[J]. 神經疾病與精神衛生，2003，3（2）：99-101.

[16] 謝一唯，朱炳偉. 急性腦梗死患者血栓彈力圖與常規凝血試驗相關性分析[J]. 檢驗醫學，2012，27（2）：88-90.