非酒精性脂肪肝與骨密度關聯研究的相關進展

陳景嫻 欒曉軍 陳勁松

中山大學附屬佛山市第一人民醫院內分泌科，廣東 佛山 528000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種肝臟病理學改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒史，約90%不明原因肝功能受損(排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎等)與脂肪肝有關，且是慢性肝臟代謝疾病中最常見的一種，已經成為了主要的公眾健康問題之一。近幾十年來，大量研究證據表明NAFLD的患病率與肥胖率呈平行關系[1-2]。肝臟是血糖、脂肪的代謝中心，肝內三酰甘油的堆積是非酒精性脂肪肝的特點，能量不平衡和胰島素抵抗被認為是導致肝內異位脂肪沉積最相關的因素。因此，NAFLD也被描述為代謝綜合征的肝內表現。目前認為NAFLD與多種代謝通路有關聯，影響著許多肝外器官，是一種多系統疾病。NAFLD可以通過聯合多種因素減少骨密度(bone mineral density，BMD)，包括2型糖尿病、肥胖、維生素D缺乏、低水平的運動等。在絕經后婦女中，NAFLD是骨質疏松癥的高危因素[3]。在兒童中也有相關研究表明胰島素抵抗、炎癥、NAFLD、營養因素影響骨密度[4]。目前，NAFLD導致低骨量及骨質疏松的機制尚不清楚，本文從肝纖維化、胰島素抵抗、脂肪因子、胃饑餓素方面就NAFLD與骨質疏松的關系進行綜述。

1 肝纖維化對骨密度的影響

NAFLD的疾病譜較廣，從疾病進展的順序來講包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化及肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。肝纖維化是多種肝臟疾病(包括NAFLD)的并發癥[5]，是進展中嚴重的慢性肝臟疾病，有研究發現超過40%的此類患者有骨折的風險，并與低骨量相關[6]。韓國的一項納入440名無癥狀人群調查發現，重度肝纖維化是導致NAFLD患者骨量減少及骨質疏松的獨立決定因素[7]，這可能表明肝臟炎癥及纖維化進展與骨量的丟失密切相關。在一些病例對照研究中，患有NASH的兒童比未患有NASH的兒童骨量明顯減少[8-9]。因此，有研究認為肝硬化是骨質疏松癥的預測因素[10]。NAFLD中肝硬化患者常常伴有肝功能異常，如谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等升高。Purnak等[11]一項關于NASH的研究表明，NAFLD中NAFL對骨密度無影響，但NASH中升高的ALT及C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)與低骨量相關，且高ALT對骨密度的惡化有協同作用[12]。也有研究發現肝硬化患者血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors -1，IGF-1)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、25(OH)D水平是減少的[13]。NAFLD可通過氧化應激、促炎性細胞因子、脂毒性、多種炎癥反應導致肝纖維化。肝纖維化被認為是NAFLD患者的一種嚴重炎癥狀態，纖維連接蛋白、IGF-1、RANKL/OPG系統以及TNF-α和IL-6家族等幾種細胞因子在慢性肝病骨丟失的發病機制中起重要作用。破骨細胞和成骨細胞分別通過骨吸收和骨形成實現骨的重塑，生理骨重塑受骨細胞的嚴格調控。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子可影響上述細胞并誘導骨形成和肝再生障礙之間的失衡，但是對于無癥狀NAFLD中肝硬化與骨密度之間通過何種機制相互關聯尚不十分明確。隨著NAFLD的進展，肝纖維化引起骨量減少，為減少骨質疏松的發病率，對NAFLD的早期干預是必要的。

2 胰島素抵抗對骨密度的影響

NAFLD患者中存在胰島素抵抗及代謝紊亂。胰島素抵抗是指各種原因導致胰島素的作用效率下降，從而代償性地分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖穩定，但干預了脂質代謝，減少肝糖原產生，促進脂肪生成，導致三酰甘油蓄積在肝臟。胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)評分作為胰島素抵抗臨床指標，在NAFLD患者中比正常人高，而胰島素抵抗可以加強NAFLD的致病作用。胰島素抵抗不僅在肥胖、糖尿病合并NAFLD患者中觀察到，而且在瘦體重和正常糖耐量試驗中也觀察到。韓國的一項納入3 113名男性的橫斷面研究表明，胰島素抵抗與高風險骨質疏松及骨量減少相關[14]。韓國的另一項納入14 485名成年人的研究發現，在脊椎、股骨頸、髖部的BMD與HOMA-IR呈負相關[15]。同時也有研究發現胰島素抵抗對BMD具有獨立作用[16]。在非糖尿病患者并處于骨量峰值年齡的男性中，胰島素抵抗對骨小梁及骨皮質厚度有著負面影響[17]。另外，胰島素抵抗可促進NAFLD患者肝纖維化程度進展，雙重作用減少骨量。這些研究均表明胰島素在骨代謝中起著相反的作用，可以從全身各部位的骨密度中體現。但也存在一些不同觀點，如有些研究發現高胰島素血癥及胰島素抵抗伴隨著高容積骨密度，且胰島素抵抗患者發現較小的骨大小、更大的容積骨密度、良好的骨微結構[18-19]。此外，也有研究發現胰島素抵抗可通過增強骨形成代謝影響骨密度[20-21]。因此，胰島素抵抗與骨密度的關系非常復雜而又存在爭議，是否存在雙向調節機制，需要更多的證據支持。肝臟胰島素抵抗可認為是一種炎性狀態，包括炎癥細胞、炎癥因子、趨化因子。有些炎性因子可能與胰島素抵抗導致骨量減少的潛在機制相關，例如TNF-α、IL-1、IL-6、MCP-1。這些因子抑制了胰島素受體信號，減弱了肝臟及骨骼肌胰島素敏感性[22]。有研究表明，炎癥標志物升高的NAFLD患者骨量減少及骨質疏松性骨折風險增加[23-24]。胰島素抵抗與骨密度之間的聯系有待更多的研究證據，另外，改善NAFLD中胰島素抵抗狀態是否改善骨量情況，目前仍未有證據。

3 脂肪因子對骨密度的影響

脂聯素(adiponectin)是內臟脂肪細胞表達及分泌的脂肪因子，它通過激活AMP激酶信號傳導的兩種受脂聯素(受體1和2起作用)。肝臟表面存在大量脂聯素受體2。有研究證據表明脂聯素可減輕胰島素抵抗、肝臟炎癥、肝纖維化進展等[25-26]。內臟肥胖和胰島素抵抗狀態如NASH、動脈粥樣硬化和2型糖尿病的血漿脂聯素水平顯著降低。此外，血清脂聯素水平與內臟脂肪量及體質量指數(bone mass index，BMI)呈相反的關系，在代謝綜合征、2型糖尿病、心臟疾病患者中常常觀察到血清脂聯素下降[27]。有研究觀察到NAFLD患者中血清脂聯素水平低[28]，但成功減肥后脂聯素及其特異性受體的肝臟表達增強[29]，低脂聯素也是胰島素抵抗其中潛在機制之一[30-31]。同時，隨著NAFLD患者病情的惡化，脂聯素水平則越低[32]。多項研究發現，脂聯素可調節外周胰島素活動及顯著降低胰島素抵抗[33-34]。以前認為脂聯素主要涉及到脂肪及能量代謝，但近期有研究表明其在骨質代謝及骨密度方面也有重要作用。有研究表明，脂聯素促進骨形成，抑制骨吸收[35]。同時，脂聯素也是成骨細胞分化和礦化的刺激物。在小鼠身上發現，脂聯素抑制破骨細胞分化，促進骨髓干細胞分化成成骨細胞[36]。這些研究證據均支持低脂聯素是NAFLD及胰島素抵抗小鼠有低骨量的潛在機制。同樣，骨質疏松患者的低骨量也常伴隨著低脂聯素[37]。脂聯素可能在骨骼穩態和新骨形成中具有重要作用。其機制為：脂聯素直接影響成骨細胞和破骨細胞，通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路刺激人成骨細胞的增殖和分化。同時，脂聯素通過刺激核因子-κB配體(RANKL)的受體激活劑和抑制成骨細胞中骨保護素的產生來間接影響破骨細胞，但是這些結論存在爭議。在一些研究中調整了BMI及脂肪量協變量后，脂聯素對BMD是負相關且有獨立作用[38-40]。目前需要更深入的研究闡明脂聯素對骨質代謝的影響。

4 胃饑餓素對骨密度的影響

胃饑餓素(ghrelin)是一種由胃產生的多功能肽類激素，可控制食欲、食物攝取、體重。血液中存在酰基化與非酰基化兩種形式的胃饑餓素，其中酰基化胃饑餓素是活化形式。胃饑餓素可通過MAPK蛋白激酶通路加強成骨細胞的增值及分化[41]。在健康成年大鼠中可觀察到胃饑餓素增加成骨細胞數量、DNA合成、骨密度[42]。目前大部分流行病學研究提出胃饑餓素與骨量之間有積極的聯系[43-44]。同時少部分研究認為胃饑餓素與骨密度之間沒有聯系[39，45-46]。有研究發現，胃饑餓素濃度在肝纖維化病理分級>2的NASH患者中是病理分級<2的兩倍[47]，這說明胃饑餓素在對肝纖維化進展起重要作用。在健康成年大鼠NAFLD模型中血胃饑餓素促進氧化應激作用以及增強NAFLD誘導肝臟損傷作用[48]。這些觀察研究說明了胃饑餓素在NAFLD和骨質疏松的病理機制均有重要作用，但胃饑餓素在NAFLD和骨質疏松關聯之間扮演怎樣的角色，尚缺乏重要的臨床及基礎研究證據，可能是在未來研究中的一個方向。

5 小結

NAFLD是多系統疾病，不僅僅局限于肝臟，它有多種肝外表現及并存疾病，如糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病、骨質疏松等。NAFLD的全球患病率逐年上升，治療和預防面臨巨大挑戰。目前越來越多的研究證據表明NAFLD與低骨量之間有復雜的聯系，且兩者之間相互影響。雖然多個臨床或實驗研究發現NAFLD可通過纖維化程度、胰島素抵抗、脂肪因子、胃饑餓素等影響骨密度，但其確切機制有待進一步研究，具體的病理生理機制也需明確。這對于NAFLD患者的骨質疏松預防有重要意義。