組蛋白去乙酰化酶抑制劑在外周T細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用進(jìn)展*

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）是起源于成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞的高度異質(zhì)性腫瘤［1-2］，亞型有20余種［3］，大多數(shù)具有侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后差的臨床特點(diǎn)。表觀遺傳現(xiàn)象是指DNA序列不變而基因發(fā)生了可遺傳的改變，調(diào)控方式包括組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA和染色質(zhì)重構(gòu)等。其中組蛋白乙酰化或去乙酰化調(diào)節(jié)可改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，使基因轉(zhuǎn)錄活化或沉默［4-5］。近年研究發(fā)現(xiàn)與組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）相關(guān)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制在PTCL的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可以通過抑制HDAC活性，從而調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化水平，調(diào)控基因表達(dá)，具有廣泛的抗腫瘤作用［6-7］。根據(jù)與酵母的同源性及是否為鋅依賴性，HDACs可以分為Ⅰ類（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8），Ⅱ類（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10），Ⅲ類（sirtuins）和Ⅳ類（HDAC11）［6-8］。HDACi可以分為短鏈脂肪酸類、異羥肟酸類、苯甲酰胺類、環(huán)四肽類、親電子酮類和其他類［6］。本文就HDACi治療PTCL的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 伏立諾他

伏立諾他屬于異羥肟酸類，抑制Ⅰ、Ⅱ類HDACs，在聯(lián)合化療包括自體造血干細(xì)胞移植方面有較好的耐受性和療效，但是與來那度胺的聯(lián)合并未得到更好的協(xié)同作用。

美國(guó)單中心臨床Ⅰ期試驗(yàn)［9］采用伏立諾他聯(lián)合CHOP方案治療14例初治PTCL，病理類型包括5例外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma,not otherwise specified，PTCL-NOS）、5例血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）、3例ALK陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma，ALKALCL）、1例ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma，ALK+ALCL）。該研究患者中位年齡為55歲，其中2例因提前達(dá)到研究終點(diǎn)被排除而未行評(píng)估，其余12例（93%）均經(jīng)治療達(dá)到完全緩解（complete response，CR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DoR）29個(gè)月，2年無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為79%和82%。

美國(guó)另一項(xiàng)多中心劑量爬坡的臨床Ⅰ期試驗(yàn)［10］采用大劑量伏立諾他聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)（R）ICE方案化療治療29例復(fù)發(fā)淋巴瘤，中位年齡為56歲，其中包括4例（14%）T細(xì)胞淋巴瘤患者，安全性良好，3例可評(píng)估患者中有效率為33%。

HDACi也嘗試用于自體造血干細(xì)胞移植。美國(guó)單中心臨床Ⅰ期試驗(yàn)報(bào)道［11］伏立諾他聯(lián)合大劑量吉西他濱、白消安和美法侖用于6例復(fù)發(fā)難治性PTCL自體干細(xì)胞移植，包括2例PTCL-NOS、2例AITL、1例ALCL、1例NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma，NK/TCL），結(jié)果5例患者在移植后維持CR，生存期為16～29個(gè)月。

有研究報(bào)道［12］，HDACi與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱具有協(xié)同作用。加拿大一項(xiàng)多中心臨床Ⅰ期試驗(yàn)［13］采用伏立諾他聯(lián)合地西他濱治療進(jìn)展期實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤，入組44例患者，中位年齡為62歲，包括4例非霍奇金淋巴瘤，總體耐受性尚可，29%患者在接受4個(gè)周期治療后疾病穩(wěn)定。

澳大利亞臨床Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)［14］納入8例復(fù)發(fā)PTCL患者，其中包括2例PTCL-NOS、5例AITL、1例ALK-ALCL，中位年齡為68歲，給予伏立諾他、來那度胺、地塞米松治療，結(jié)果PFS僅為2.2個(gè)月，中位OS（median OS，mOS）為6.7個(gè)月，3級(jí)及以上不良反應(yīng)14次，其中血小板減少占23%、白細(xì)胞減少占15%、貧血占8%，提示該聯(lián)合治療方案的不良反應(yīng)較大且治療效果欠佳。

2 羅米地辛

羅米地辛屬于環(huán)四肽類，抑制Ⅰ類HDACs，聯(lián)合不同化療方案的治療結(jié)果并不一致。此外，有研究報(bào)道羅米地辛用于治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

法國(guó)多中心臨床Ⅰb、Ⅱ期試驗(yàn)［15］采用羅米地辛聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案治療37例初治PTCL患者，其中臨床Ⅰb期試驗(yàn)入組18例、臨床Ⅱ期試驗(yàn)入組19例，病理類型包括17例（46%）AITL、13例（35%）PTCLNOS、3例（8%）ALK-ALCL、其他4例（11%）。該研究中35例可評(píng)估患者中，18例（51%）達(dá)到CR，30個(gè)月持續(xù)有效率為80%，30個(gè)月PFS和OS分別為41%和70.7%，其中89%患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，78%患者出現(xiàn)3～4級(jí)血小板減少，常見嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少（14%）、體能下降（14%）、肺部感染（11%）和嘔吐（8%）。值得注意，3例患者發(fā)生心臟不良反應(yīng)，包括2例心肌梗死和1例急性心功能不全。

意大利多中心前瞻性臨床Ⅱ期試驗(yàn)［16］采用GEMRO方案（羅米地辛聯(lián)合吉西他濱）治療20例復(fù)發(fā)難治性PTCL，包括10例（50%）PTCL-NOS、9例（45%）AITL、1例（5%）ALK-ALCL，中位年齡為55歲，結(jié)果總有效率（overall response rate，ORR）和CR率分別為30%和15%，2年P(guān)FS和OS分別為11.2%和50%。

美國(guó)多中心前瞻性臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)［17］采用羅米地辛聯(lián)合來那度胺治療19例復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤，其中10例皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）、11例PTCL，中位年齡為64歲，結(jié)果ORR為53%，PTCL組和CTCL組的ORR分別為50%和56%，中位無事件生存期（event free survival，EFS）為15.5周，其中PTCL組和CTCL組的中位EFS（median EFS，mEFS）分別為13.5周和30周，提示該方案可有效治療復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤。

在治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤方面，韓國(guó)曾開展一項(xiàng)臨床研究［18］，采用羅米地辛單藥治療復(fù)發(fā)難治性ENKTL，該研究5例患者中3例出現(xiàn)嚴(yán)重的EBV再激活，該研究也因此而終止。

3 貝利司他

貝利司他屬于異羥肟酸類，抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類HDACs，用于治療復(fù)發(fā)難治性PTCL可以使患者順利橋接造血干細(xì)胞移植，聯(lián)合化療用于初治PTCL可獲得更好的CR率。

多中心臨床Ⅱ期試驗(yàn)［19］采用貝利司他治療120例復(fù)發(fā)難治性PTCL，包括77例（64.2%）PTCL-NOS、22例（18.3%）AITL、13例（10.8%）ALK-ALCL、2例（1.7%）ALK+ALCL、2例（1.7%）腸型TCL、2例（1.7%）NK/TCL和2例（1.7%）肝脾TCL，中位年齡為64歲，結(jié)果ORR為26%，13例達(dá)到CR，mDOR、mPFS和mOS分別為13.6、1.6和7.9個(gè)月。值得注意的是，12例患者在接受貝利司他治療后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，生存期為9.4～22.9個(gè)月，其中10例在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍然生存。

美國(guó)多中心臨床Ⅰ期試驗(yàn)［20］采用貝利司他聯(lián)合CHOP方案治療23例初治PTCL患者，包括10例（43%）PTCL-NOS、9例（39%）AITL、2例（9%）ALK+ALCL和1例（4%）ALK-ALCL，中位年齡為62.3歲，結(jié)果ORR為86%，14例達(dá)到CR。

4 西達(dá)本胺

西達(dá)本胺（chidamide）屬于苯酰胺類，選擇性抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10，無論是與化療聯(lián)合還是單藥治療均顯示出良好的療效和生存獲益。

中國(guó)開展的多中心真實(shí)世界研究納入79例接受西達(dá)本胺治療的復(fù)發(fā)難治性PTCL患者［21］，包括27例（34%）PTCL-NOS、17例（22%）ALCL、16例（20%）NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）、10例（13%）AITL、3例（4%）原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤、2例（3%）腸道T細(xì)胞淋巴瘤、4例（5%）其他類型。該研究結(jié)果中西達(dá)本胺單藥治療組的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為39.06%和64.45%，其中AITL的ORR為49.23%，DCR為75.38%，明顯高于其他病理類型；西達(dá)本胺聯(lián)合化療組的ORR和DCR分別為51.18%和74.02%，其中西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP樣方案、含鉑類方案和其他方案ORR分別為53.13%、45.83%和55.32%，DCRs分別為81.25%、66.67%和76.6%；此外，西達(dá)本胺單藥治療組mPFS和mDOR分別為129天和148天，西達(dá)本胺聯(lián)合化療組mPFS和mDOR分別為152天和169天，其中西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP樣方案、含鉑類方案和其他方案mPFS分別為172、119和160天，mDOR為別為180、165和172天。

有研究報(bào)道［22］，PTCL-NOS患者存在多種與組蛋白乙酰化和DNA甲基化有關(guān)的體細(xì)胞突變，140例接受CHOP樣方案一線治療的患者中，有表觀遺傳修飾基因突變的患者2年P(guān)FS為26.4%，顯著低于無突變患者（49.6%）；16例接受西達(dá)本胺治療的復(fù)發(fā)患者中，表觀遺傳修飾基因突變患者的有效率（78%）高于無突變患者（0）；地西他濱與西達(dá)本胺聯(lián)用可調(diào)節(jié)KMT2D/H3K4甲基化軸，誘導(dǎo)凋亡，顯著抑制攜帶EP-300或KMT2D突變的T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。上述研究將為篩選表觀遺傳治療獲益的PTCL優(yōu)勢(shì)人群提供參考。

5 小結(jié)

HDACi單藥治療PTCL有效率約為30%，中位療效持續(xù)時(shí)間約為1.5年。HDACi聯(lián)合其他藥物治療也顯示出良好的效果，但是長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)仍然值得關(guān)注。