術(shù)前紅細(xì)胞分布寬度對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

肺癌已成為中國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是腫瘤相關(guān)性死亡的首要原因［1］。肺癌病理類型中約85%是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。盡管在肺癌的診斷和治療方面取得了進(jìn)步，但肺癌的5年生存率約為16%［2］。準(zhǔn)確的術(shù)前預(yù)后判斷及治療方案的確立對(duì)肺癌患者的預(yù)后及個(gè)體化治療起到重要作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)大量與NSCLC患者預(yù)后相關(guān)的因子，然而大部分預(yù)測(cè)因子不能在術(shù)前獲得。此外，部分預(yù)測(cè)因子僅僅處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）為全血細(xì)胞常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目之一，是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)。癌癥與慢性炎癥互為因果關(guān)系，而RDW與慢性炎癥相關(guān)［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW對(duì)評(píng)估肺癌轉(zhuǎn)移具有重要價(jià)值［4］。但目前國內(nèi)有關(guān)術(shù)前RDW與NSCLC預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。在此背景下，本研究對(duì)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年3月至2012年12月行根治性手術(shù)的513例NSCLC患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，以探討術(shù)前RDW對(duì)NSCLC患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年3月至2012年12月行根治性手術(shù)的NSCLC患者513例的病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）首次行肺癌根治術(shù)并且術(shù)后病理證實(shí)為NSCLC；2）術(shù)前未接受任何新輔助治療；3）所有患者均排除嚴(yán)重肝腎功能不全、急性感染、血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病等；4）外周血常規(guī)檢驗(yàn)記錄及隨訪資料完整。其中男性335例，女性178例。年齡24～81歲，中位年齡60歲。456例行肺葉切除術(shù)，57例行全肺切除術(shù)；中央型肺癌150例，周圍型肺癌363例。根據(jù)2015年修訂的世界衛(wèi)生組織（WHO）分類法和第8版TNM分類法確定NSCLC的病理診斷和分期［5-6］。鱗癌241例，腺癌207例，其他類型65例；Ⅰ期235例，Ⅱ期104例，Ⅲ期174例。本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，得到全部研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.1.2 儀器與試劑 Sysmex XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀、原裝配套試劑盒高、低兩個(gè)濃度水平的質(zhì)控品均購于日本希森美康公司。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集與RDW檢測(cè) 使用含乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）的真空采血管，收集513例患者術(shù)前1～2周清晨空腹靜脈血。檢測(cè)高、低2個(gè)濃度水平的質(zhì)控品，確定結(jié)果在控后，將上述采集標(biāo)本在Sysmex XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀上進(jìn)行RDW檢測(cè)。

1.2.2 隨訪情況 術(shù)后隨訪包括病史采集、查體、生化檢查和影像學(xué)檢查等，2年內(nèi)每3～6個(gè)月隨訪1次，隨后每年隨訪1次。無病生存期（disease-free survival，DFS）定義為手術(shù)時(shí)間至腫瘤第一次進(jìn)展時(shí)間或末次隨訪的時(shí)間；總生存期（overall survival，OS）定義為手術(shù)時(shí)間至死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪截至2016年6月，隨訪時(shí)間2.0～96.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間47.0個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。根據(jù)受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定RDW截?cái)嘀怠２捎肒aplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)不同RDW組的生存差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前RDW截?cái)嘀档拇_定

513例NSCLC患者術(shù)前RDW中位值為13.00%（區(qū)間：11.30%～21.80%）。根據(jù)術(shù)前RDW和生存情況建立ROC曲線，當(dāng)術(shù)前RDW為12.95%時(shí)，曲線下面積最大為0.619（圖1）。其中RDW≤12.95%者250例，占48.7%；RDW＞12.95%者263例，占51.3%。

圖1 ROC曲線分析確定術(shù)前RDW的最佳截?cái)嘀?/p>

2.2 術(shù)前RDW與臨床病理特征實(shí)驗(yàn)室變量之間的相關(guān)性

除年齡（P=0.001）外，RDW≤12.95%與 RDW＞12.95%組之間患者性別、吸煙史、手術(shù)類型、病理類型、腫瘤側(cè)別、腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和病理分期均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。術(shù)前RDW分組與血紅蛋白（P＜0.001）、白蛋白（P＜0.001）、纖維蛋白原（P=0.005）、D-二聚體（P=0.028）和OS（P＜0.001）相關(guān)，而與腫瘤大小、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

2.3 術(shù)前RDW與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系

本研究中所有NSCLC患者的5年OS為50.0%，中位生存時(shí)間為47.0個(gè)月。術(shù)前RDW≤12.95%與RDW＞12.95%組患者的5年無DFS分別為58.8%和36.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2A）；術(shù)前RDW≤12.95%與RDW＞12.95%組患者的5年OS分別為61.0%和39.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2B）。根據(jù)病理分期進(jìn)行亞組分析顯示，無論在Ⅰ、Ⅱ期還是Ⅲ期NSCLC中，術(shù)前RDW≤12.95%組5年總生存率均好于RDW＞12.95%組（Ⅰ期：78.8%vs.52.1%，P＜0.001，圖3A；Ⅱ期：59.2%vs.48.8%，P=0.043，圖3B；Ⅲ期：37.6%vs.17.1%，P=0.003，圖3C）。在5年無病生存率比較中，亞組分析顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3D、E和F）。

表1 NSCLC患者術(shù)前RDW和臨床病理特征的相關(guān)性

2.4 NSCLC患者DFS和OS的單因素及多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤位置、病理分期、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原和術(shù)前RDW是影響NSCLC患者DFS和OS的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05，表3）。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示術(shù)前RDW（DFS：P＜0.001，OS：P＜0.001）和病理分期（DFS：P＜0.001，OS：P＜0.001）是影響NSCLC患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 NSCLC患者術(shù)前RDW和實(shí)驗(yàn)室變量的相關(guān)性

圖2 513例NSCLC患者中高低RDW組生存比較

圖3 Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期NSCLC中高低RDW組生存比較

表3 NSCLC患者的單因素和多因素分析

3 討論

近年來，肺癌的診斷和治療均取得了較大的進(jìn)展，但是肺癌患者的5年OS僅為16%左右［2］。肺癌中約85%是NSCLC。因此，準(zhǔn)確的術(shù)前預(yù)后判斷及治療方案的確立對(duì)NSCLC患者的預(yù)后及個(gè)體化治療起到重要的作用。

RDW是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，其數(shù)值增高常提示紅細(xì)胞大小不均一，在臨床上，經(jīng)常應(yīng)用RDW聯(lián)合紅細(xì)胞平均體積來鑒別診斷各種不同類型的貧血［7］。有研究顯示，RDW能作為預(yù)測(cè)心力衰竭發(fā)病率和病死率的獨(dú)立預(yù)后因子后［8］。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RDW與C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率等常規(guī)炎癥指標(biāo)及白介素-6和腫瘤壞死因子-ɑ等顯著相關(guān)［9-10］。

由于癌癥與慢性炎癥互為因果關(guān)系，因此RDW升高在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用越來越引起關(guān)注。有研究報(bào)道，RDW與多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)［11-12］，包括肺癌［13-14］。而術(shù)前 RDW 水平和NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。因此，本研究旨在探討術(shù)前RDW水平與NSCLC患者臨床病理特征和預(yù)后的相關(guān)性。

本研究首先利用ROC曲線確定術(shù)前RDW的截?cái)嘀担⒏鶕?jù)截?cái)嘀祵⑺醒芯繉?duì)象分為RDW≤12.95%和RDW＞12.95%兩組。低血紅蛋白和低蛋白血癥與營養(yǎng)狀況不佳有關(guān)，這反映出癌癥進(jìn)展導(dǎo)致惡病質(zhì)。惡性腫瘤患者通常存在不同程度的血液高凝狀態(tài)，纖維蛋白原作為凝血過程中重要的一員，在一定程度上影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并且與腫瘤的轉(zhuǎn)移及黏附相關(guān)［15］。作為交聯(lián)纖維蛋白的最終降解產(chǎn)物，D-二聚體是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志。在本研究中，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)RDW與年齡、血紅蛋白、白蛋白、纖維蛋白原和D-二聚體相關(guān)。這也從側(cè)面反映了RDW可能參與了NSCLC的發(fā)生、發(fā)展。Koma等［13］分析RDW在332例Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者中的臨床意義發(fā)現(xiàn)，與低RDW組肺癌患者相比，高RDW組肺癌患者預(yù)后較差，并且多因素結(jié)果顯示，RDW是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在國內(nèi)研究報(bào)道中，翟海軍等［14］根據(jù)RDW水平將211例Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者分為兩組，生存曲線顯示高RDW組3年死亡率明顯高于低RDW組，而Ⅳ期肺癌患者占35.5%，并且缺少單因素和多因素分析結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，無論是5年DFS還是5年OS，高RDW組NSCLC患者預(yù)后均明顯差于低RDW組。進(jìn)一步的多因素分析也表明，術(shù)前RDW水平是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（DFS：P＜0.001，OS：P＜0.001），與之前研究報(bào)道結(jié)果一致［13］。同樣，根據(jù)病理分期進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均顯示高RDW組NSCLC患者預(yù)后明顯差于低RDW組。因此，術(shù)前RDW可以作為判定行根治性手術(shù)切除的NSCLC患者進(jìn)展和預(yù)后的重要指標(biāo)。

所有行根治性手術(shù)切除的NSCLC患者術(shù)前均接受血常規(guī)檢測(cè)，RDW作為血常規(guī)的指標(biāo)之一，數(shù)據(jù)較為容易獲取，無需額外開支。此外，與血清腫瘤標(biāo)志物如SCC、NSE、CEA和Cyfra21-1相比，RDW更為便宜且快捷。

綜上所述，術(shù)前RDW可以預(yù)測(cè)行根治性手術(shù)的NSCLC患者預(yù)后，并且能在術(shù)前將患者分成預(yù)后不同的兩組。由于本研究是單中心、回顧性的研究，因此亟需多中心、大樣本和前瞻性的研究驗(yàn)證。