兒童鼻咽癌的治療進(jìn)展*

兒童鼻咽癌雖在臨床較罕見(jiàn)、初診時(shí)多為局部晚期，但通過(guò)放化療綜合治療后總體療效好，失敗模式主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。現(xiàn)對(duì)目前國(guó)內(nèi)外兒童鼻咽癌的治療模式、療效及并發(fā)癥進(jìn)行論述，為探索療效好、毒性低的聯(lián)合方案以及新型療法開(kāi)啟方向。

1 兒童鼻咽癌的特點(diǎn)

鼻咽癌發(fā)病具有非常獨(dú)特的地理和種族分布，亞洲東部和東南部高發(fā)，歐美等地區(qū)低發(fā)。鼻咽癌在兒童疾病中較罕見(jiàn)，在兒童惡性腫瘤中發(fā)病率＜5%［1］。相比而言，低發(fā)區(qū)兒童鼻咽癌發(fā)病率高于高發(fā)區(qū)，其原因尚不清楚，可能與種族遺傳及環(huán)境因素有關(guān)［2］。

鼻咽癌低發(fā)區(qū)患者的發(fā)病年齡呈雙峰分布，第1個(gè)高峰在10～20歲，第2個(gè)高峰分布在更高的年齡段40～60歲，而高發(fā)區(qū)發(fā)病高峰一般在50～60歲［3］。根據(jù)年齡，兒童（0～20歲）可分為多階段，其中包含青春期（10～20歲）［4］。鼻咽癌患兒中位發(fā)病年齡為14歲，處于青春期階段，其中男性兒童發(fā)病率較女性兒童高，男女比約1.3：1［5］。

非高發(fā)區(qū)成人鼻咽癌病理類型角化癌和分化型角化癌比例較高，高發(fā)區(qū)成人鼻咽癌以非角化未分化型為主［6］。但是對(duì)于兒童鼻咽癌，高發(fā)區(qū)和非高發(fā)區(qū)均以非角化未分化型為主，提示其發(fā)病原因可能與高發(fā)區(qū)成人鼻咽癌的病因相似，與EB病毒、基因易感遺傳性、環(huán)境因素有關(guān)［7］。

兒童鼻咽癌的另一個(gè)特點(diǎn)是初診時(shí)高達(dá)90%為局部晚期［6］，而成人患者中晚期鼻咽癌比例約60%～70%。因此，對(duì)鼻咽癌患兒應(yīng)給予足夠的重視，尤其當(dāng)同時(shí)存在兩種臨床表現(xiàn)時(shí)，建議采用EB病毒檢測(cè)、鼻咽纖維鏡進(jìn)行排查［8］。雖然總體上晚期病例居多，但兒童鼻咽癌治療后群體療效優(yōu)于成人，10年總生存期（overall survival，OS）為77.7%、無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）可達(dá)75%［5］。

2 治療措施

2.1 放射治療

與成人鼻咽癌特點(diǎn)相似，兒童鼻咽癌對(duì)放射治療敏感，放射治療也是兒童鼻咽癌首選的治療方法［9］。盡管兒童鼻咽癌大多數(shù)屬于局部晚期，但OS優(yōu)于成人［3］。因此如何把握最佳放療劑量，在保證療效的同時(shí)降低正常組織照射劑量，減輕放射性損傷，提高生存質(zhì)量成為兒童鼻咽癌治療的關(guān)鍵問(wèn)題，放療劑量以及放化綜合治療模式成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

在常規(guī)放療時(shí)代，研究報(bào)道10歲以上兒童放療劑量以50～72 Gy為宜，但10歲以內(nèi)者，應(yīng)在總劑量基礎(chǔ)上減少5%～10%［10］。20世紀(jì)末，隨著調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）時(shí)代來(lái)臨，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于各期鼻咽癌IMRT的劑量分布具有更好的靶區(qū)覆蓋適形度以及保護(hù)周圍正常組織的作用，已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的放療成為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［11］。Laskar等［12］分析了36例兒童患者的治療情況，結(jié)果顯示IMRT的應(yīng)用明顯延緩了Ⅱ度放療不良反應(yīng)的中位時(shí)間，且降低了Ⅲ度放射性皮炎和放射性黏膜炎的發(fā)生率。一項(xiàng)回顧性研究［9］比較了IMRT與2D-CRT（two dimensional conformal radiation therapy）在兒童鼻咽癌中的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示IMRT組5年OS、無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存（local recurrence free survival，LRRFS）、DFS相比于常規(guī)放療的76.1%、88.3%、71.2%分別提高至95%、97.9%、85.7%。該研究中的多因素分析也表明了放療技術(shù)是OS、LRRFS及DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，因而確立了IMRT在兒童鼻咽癌治療中的地位。

國(guó)內(nèi)研究報(bào)道［13］1991～2010年收治的148例鼻咽癌患兒，其中114例使用CRT，34例使用IMRT，原發(fā)灶平均放療劑量為70 Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)平均劑量為60 Gy；排除Ⅳc期患者后，38例原發(fā)灶放療總劑量為60～66 Gy（亞高劑量組），余104例給予＞66 Gy（高劑量組）；中位隨訪81個(gè)月后，10例復(fù)發(fā)，32例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然兩組之間5年OS及DFS無(wú)顯著性差異，然而接受IMRT治療的34例患者均無(wú)復(fù)發(fā)，僅4例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該研究再次表明IMRT可以提高鼻咽癌患兒的治療療效、降低治療損傷。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示以順鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合高劑量的放療可以有效提高鼻咽癌患者的預(yù)后。Cheuk等［14］研究結(jié)果顯示順鉑+放療劑量≥50 Gy組患者預(yù)后比單純放療劑量≥50 Gy組、放療劑量＜50 Gy組患者預(yù)后好，5年OS分別為81%±10.7%、60%±13.4%、50%±11.8%。Hu等［15］研究發(fā)現(xiàn)放療劑量60～70 Gy療效與劑量＞70 Gy結(jié)果相似。另有報(bào)道開(kāi)展放療劑量與局部失敗、OS之間相關(guān)性的研究。Laskar等［1］報(bào)道高劑量可提高局部控制率。Ozyar等［3］進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)總劑量低于66 Gy時(shí)提示預(yù)后較差。國(guó)內(nèi)的回顧性分析［16］則發(fā)現(xiàn)，放療劑量低于60 Gy，局部控制率及OS均下降。然而，較高的劑量可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的放射性損傷。有研究發(fā)現(xiàn)［17］，通過(guò)多方式聯(lián)合的治療模式可以彌補(bǔ)低劑量照射的不足，放療劑量＜60 Gy是可行的。然而對(duì)于何種情況減少放療劑量以及減少的程度目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步探索。

2.2 藥物治療

兒童鼻咽癌對(duì)化療敏感，早期患者單純放療，局部晚期患者則采用放化療的綜合治療模式。新近的Meta分析［18］發(fā)現(xiàn)，放化療聯(lián)合治療較單純放療可提高局部晚期鼻咽癌患兒的生存。化療方案分為誘導(dǎo)化療、同期化療和輔助化療。

2.2.1 誘導(dǎo)化療 既往研究報(bào)道以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案優(yōu)于非鉑類化療，在此基礎(chǔ)上近年開(kāi)展了一些含鉑類誘導(dǎo)化療的研究。

一碩前瞻性Ⅱ期臨床研究［19］，納入1990～1994年收治的18例兒童患者，其中Ⅲ～Ⅳ期患者接受了4個(gè)周期甲氨蹀呤+順鉑+5-氟尿嘧啶方案（MPF）的誘導(dǎo)化療。誘導(dǎo)化療的總有效率為93.7%，4年局部控制率、無(wú)事件生存率及OS分別為100%、77%和75%。最近一項(xiàng)比較PF（5-氟尿嘧啶+順鉑）與MPF兩種誘導(dǎo)化療方案的多中心回顧性研究報(bào)道［20］，16例接受PF方案，另一組9例接受MPF方案誘導(dǎo)化療，兩組間5年無(wú)事件生存及OS無(wú)顯著性差異，表明誘導(dǎo)化療是否加甲氨蝶呤對(duì)療效無(wú)影響。一些回顧性研究顯示誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療取得了較好的療效。雖然TAX 324研究［21］推薦TPF（紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶）方案作為局部晚期的頭頸部鱗癌誘導(dǎo)化療的首選方案，但一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究［22］中，將多西他賽加入PF方案的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療，未發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合治療兒童鼻咽癌的療效更優(yōu)，因此誘導(dǎo)化療推薦PF方案。此外，N2期及N3期的鼻咽癌患兒以鉑類為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療的聯(lián)合治療安全性良好［23］。

2.2.2 同期化療 同期化療以通過(guò)放療增敏及細(xì)胞毒藥物的全身效應(yīng)達(dá)到根除局部病灶及潛在轉(zhuǎn)移灶的目的。

來(lái)自意大利關(guān)于誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療的多中心前瞻性臨床研究［24］，共納入46例兒童患者，其中87%為晚期鼻咽癌，16例接受PF誘導(dǎo)化療+順鉑同期放化療，誘導(dǎo)化療結(jié)束后，40例患者獲部分緩解，誘導(dǎo)化療緩解率為91%，5年OS和DFS分別為80.9%和79.3%。該研究認(rèn)為PF誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療方案在鼻咽癌患兒中療效較好。日前，一項(xiàng)誘導(dǎo)化療+同期放化療與同期放化療的對(duì)比研究［25］結(jié)果顯示，在局部晚期兒童鼻咽癌中增加誘導(dǎo)化療無(wú)延長(zhǎng)生存優(yōu)勢(shì)。在2D-RT放療年代，同步放化療已被證實(shí)是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，相比于單純放療，同期化療的聯(lián)合使累計(jì)急性毒性反應(yīng)增加了30%，但5年內(nèi)晚期毒性表現(xiàn)無(wú)顯著性差異。與成人鼻咽癌的研究相似，對(duì)于使用IMRT技術(shù)治療的鼻咽癌患兒，因同期放化療而導(dǎo)致的不良反應(yīng)與成人鼻咽癌患者無(wú)明顯差別，可顯著影響其生存質(zhì)量［26］。及早采取針對(duì)性預(yù)防或干預(yù)措施，可提高兒童患者治療的依從性和耐受性，但同期化療的作用仍有爭(zhēng)議。

2.2.3 輔助治療 輔助治療包括化療及抗病毒治療。有研究［27］認(rèn)為EB病毒感染與鼻咽癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，經(jīng)規(guī)范治療后EBV-DNA轉(zhuǎn)陰者有助于提高預(yù)后。既往研究證實(shí)了干擾素β（interferon-β，INF-β）在EB病毒陽(yáng)性的鼻咽癌患者中具有抗增殖及直接細(xì)胞毒性的抗腫瘤效應(yīng)。德國(guó)一項(xiàng)前瞻性多中心試驗(yàn)［17］，對(duì)鼻咽癌進(jìn)展期患兒在放化療后給予INF-β輔助治療（10 U/kg，3次/周，維持6個(gè)月），以增強(qiáng)患者免疫能力，使其識(shí)別包含EB病毒DNA的細(xì)胞，并消除對(duì)放化療有耐藥性的微小殘留病灶。上述治療方法在22例患者中耐受好，有效率高達(dá)91%。

INF-β在鼻咽癌患兒治療中的可行性被證實(shí)后，隨即于2012年NPC-2003-GPOH/DCOG報(bào)道了前瞻性綜合治療臨床研究的初步結(jié)果［28］。放療結(jié)束后，所有患者均接受了為期6個(gè)月的INF-β抗EB病毒治療。中位隨訪30個(gè)月，無(wú)事件生存率（event free survival，EFS）及OS分別為92%、97%，急性不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、黏膜炎和惡心；晚期不良反應(yīng)則包括耳毒性和甲狀腺功能減退癥，但總體對(duì)不良反應(yīng)耐受性良好。

輔助化療在兒童鼻咽癌中的研究較少，成人對(duì)于輔助化療的耐受性僅50%左右［29］，可能與兒童患者更難以耐受有關(guān)，而誘導(dǎo)化療可避免此類問(wèn)題。上述誘導(dǎo)化療+放療+INF-β的聯(lián)合治療方案較當(dāng)前其他研究小組報(bào)道的結(jié)果顯示療效更佳，這可能得益于誘導(dǎo)化療與干擾素在兒童鼻咽癌治療中的輔助作用。但何種起到作用，有必要行進(jìn)一步探究。

2.3 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療

目前針對(duì)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性兒童鼻咽癌尚無(wú)令人滿意的治療方案，探索新的高效低毒化療方案以及新型療法是當(dāng)前研究的重要方向之一。由于兒童鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移人群缺乏臨床試驗(yàn)，其治療方案通常根據(jù)成人治療指南中推斷而出。

Chen等［30］報(bào)道TPF姑息化療在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中，總有效率和疾病控制率分別為78.9%和93.6%。Zhang等［31］在362例復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者Ⅲ期試驗(yàn)中比較了GP（吉西他濱+順鉑）和PF姑息化療方案，研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱組可改善無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（中位PFS分別為7.0個(gè)月vs.5.6個(gè)月），與氟尿嘧啶組相比疾病進(jìn)展（或死亡）的風(fēng)險(xiǎn)降低了45%，說(shuō)明吉西他濱具有更強(qiáng)、更持久的抗癌作用。初步數(shù)據(jù)顯示，GP相比于PF可能改善復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的OS，這一結(jié)果為復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移的人群將吉西他濱作為一線用藥提供了有力的證據(jù)。然而，能否將兩組姑息化療方案的PFS優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為OS的延長(zhǎng)，結(jié)果有待于隨后更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。上述研究雖然證明吉西他濱對(duì)成人復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌具有積極的作用，但對(duì)于兒童鼻咽癌吉西他濱+順鉑是否存在類似療效仍待探索。

由于EBV相關(guān)的鼻咽癌發(fā)病率較高，具備病毒相關(guān)蛋白的免疫原性，同時(shí)鼻咽癌細(xì)胞高表達(dá)PDL1，這些均構(gòu)成鼻咽癌免疫治療的基礎(chǔ)。對(duì)于鼻咽癌的治療，免疫療法具有較好的發(fā)展前景，如T細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，57例難治性或復(fù)發(fā)鼻咽癌患者接受了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）治療，其中26/49例達(dá)到疾病控制。8例完全緩解（complete response，CR）患者中，5例無(wú)病生存25～82個(gè)月［32］。另一項(xiàng)Ⅱ期研究中對(duì)局部晚期和（或）轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性EBV陽(yáng)性鼻咽癌患者進(jìn)行聯(lián)合化療（4個(gè)周期的吉西他濱和卡鉑方案），其次是多達(dá)6次劑量的EBV-CTL［33］，總緩解率為71.4%，2、3年的OS分別為62.9%、37.1%。關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，抗PD-1抗體在早期臨床試驗(yàn)中顯示出可喜的成果［34］，在先前44例接受治療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中，對(duì)派姆單抗（抗PD-1抗體）的反應(yīng)率為22.2%，總的疾病控制率為77.8%。有報(bào)道［35］26例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌接受PD-1抗體治療的患者，中位隨訪20個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)到25.9%。但目前免疫療法僅作為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療失敗后的補(bǔ)充治療手段，不能直接用于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線治療。免疫治療在鼻咽癌中的應(yīng)用，有待于Ⅲ期大樣本臨床研究證實(shí)。

3 治療不良反應(yīng)

近年來(lái)，大多數(shù)兒童患者接受了放化療綜合治療，5年OS、DFS顯著提高。德國(guó)NPC-91-GPOH試驗(yàn)結(jié)果［17］提示，59例患者中13.5%臨床診斷甲狀腺功能減退，8.4%張口困難，3.4%發(fā)生3級(jí)耳毒性。另外，Ozyar等［3］報(bào)道165例非轉(zhuǎn)移性兒童鼻咽癌中，17例患者發(fā)生輕度至中度的口干、張口困難、聽(tīng)力損傷、齲齒、皮膚肌肉纖維化、面部骨骼發(fā)育不全、垂體功能減退以及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。嚴(yán)重晚期（3～4級(jí)）的并發(fā)癥包括：7例甲狀腺功能減退，1例頸部纖維化，1例失明，1例脊髓炎，2例照射野內(nèi)第二原發(fā)癌（頸部組織纖維肉瘤和皮膚基底細(xì)胞癌）。另有中心隨訪發(fā)現(xiàn)84例鼻咽癌患兒放療后2例發(fā)生照射野外的第二原發(fā)癌，1例為無(wú)性細(xì)胞瘤，1例為腎細(xì)胞瘤。

有研究［14］對(duì)59例鼻咽癌患兒長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，15年放療劑量相關(guān)后遺癥發(fā)病率高達(dá)84%，研究人群中8.5%可引起第二原發(fā)腫瘤。其中，放療后26%的患者后期生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，尤其是15歲以下的兒童。我國(guó)相關(guān)研究報(bào)道年輕患者罹患與治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，常見(jiàn)于15歲以下的患者（54%），尤其是＜12歲患者（68%），主要的晚期并發(fā)癥包括軟組織纖維化（54%）、口干（41%）以及感音性聽(tīng)力受損（38%），也包括較少見(jiàn)的第二原發(fā)癌。Sumitsawan等［36］也報(bào)道了相似的結(jié)果。顱神經(jīng)麻痹發(fā)生的中位時(shí)間在8年之后［37］，而生長(zhǎng)激素、黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）/垂體分泌卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）缺乏和甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)可能出現(xiàn)在放療結(jié)束后30年［38］。這些放療后遺癥的相關(guān)報(bào)道說(shuō)明隨著放療結(jié)束時(shí)間的延長(zhǎng)，并發(fā)癥發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，然而目前多數(shù)研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，因此對(duì)鼻咽癌患兒晚期放射性損傷仍需進(jìn)一步隨訪。

放療不良反應(yīng)與照射體積和劑量密切相關(guān)，為了減少放療不良反應(yīng)，應(yīng)該考慮以下措施：1）使用IMRT、適應(yīng)性放療（adaptive radiatiotherapy，ART）、離子與質(zhì)子放射治療（ion and proton radiotherapy，IPRT）等先進(jìn)放療技術(shù)，盡量保護(hù)正常組織；2）調(diào)整聯(lián)合治療方案順序，應(yīng)用誘導(dǎo)化療減少靶區(qū)體積和放療總劑量；3）采用近距離短程療法；4）研究新型低毒化療藥物。此外，在制定放療計(jì)劃及勾畫靶區(qū)過(guò)程中應(yīng)認(rèn)真仔細(xì)，盡量減少不必要的照射，盡可能減少正常組織照射劑量，降低放射損傷，提高兒童患者生存質(zhì)量。

4 結(jié)語(yǔ)

兒童鼻咽癌是一種較罕見(jiàn)的腫瘤，具有其獨(dú)特的流行病學(xué)、病因?qū)W及臨床表現(xiàn)，臨床診斷與分期參照成人鼻咽癌。放化療綜合治療是局部中晚期鼻咽癌的主要治療模式，放療技術(shù)方面首選IMRT，目前最佳放療劑量及化療方案尚未明確，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是兒童鼻咽癌治療失敗的主要原因，探索高效低毒化療方案以及新型療法是當(dāng)前研究的重要方向之一。大部分鼻咽癌患兒治療后可獲得長(zhǎng)期生存，因此如何掌控合適放療劑量，減少晚期放射性損傷、提高生存質(zhì)量備受關(guān)注。根據(jù)誘導(dǎo)化療療效調(diào)整放療劑量以及運(yùn)用新的放療技術(shù)如ART、IPRT等，降低放療不良反應(yīng)，在兒童鼻咽癌治療中尤為重要。