基于腎腦相關理論探討海馬-HPOA對絕經后骨質疏松癥的調控作用

招文華 任輝 沈耿楊 丘婷 張志達 余翔 黃錦菁 唐晶晶 陳康 梁德 姚珍松楊志東 江曉兵*

1. 廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405 2. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)是一種發生在絕經后女性的全身性代謝性骨病，以骨轉換率增加、骨量減少、骨微細結構破壞及骨脆性增加而易于發生骨折為特征[1]，而絕經后女性的卵巢功能衰退導致雌激素不足是PMO發病的主要原因[2]。2003年-2006年我國的一次全國性大規模流行病學調查顯示[3]，50歲以上人群骨質疏松癥總患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60歲上人群中骨質疏松癥的患病率顯著増高，女性尤為明顯。而隨著我國人口老齡化加速，女性患骨質疏松癥的比率還將不斷的上升。此外，骨質疏松癥所致的脆性骨折特別是脊柱、髖部骨折不僅嚴重影響了全球絕經后女性的生活質量，增加了致殘率與死亡率，也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[4]。因此，防治PMO迫在眉睫。

腎腦相關理論是中醫理論體系的重要組成部分，近年來大多數學者對于該理論的探討多由腎與腦血管、腦神經疾病入手，如補腎中藥對延緩腦組織衰老的研究、腦卒中與腎功能損害的研究等[5-7]。PMO是年齡相關性疾病，據美國最近的一項流行病學調查顯示[8]，50～59歲、60～69歲、70～79歲及80歲以上婦女PMO患病率分別為6.8%、12.3%、25.7%、34.9%，可見隨著年齡的增長，婦女PMO患病率也在上升。因而，PMO與衰老也存在一定的聯系。目前PMO的發病機制并未完全闡明，且大多數的研究都集中于成骨細胞、破骨細胞、骨髓間充質干細胞、以及垂體、下丘腦上，而對于下丘腦以上的神經內分泌調節中樞研究頗少。海馬作為大腦的邊緣系統，與下丘腦毗鄰，可負反饋調節下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pituitary-ovarian axis，HPOA)，且已證實海馬與人體衰老有密切的聯系[9]。因此，探討海馬與PMO之間的聯系有一定的意義。本文試圖從腎腦相關理論入手，立足于下丘腦的上級調控中樞——海馬，探討海馬-HPOA在PMO中的調控作用。

1 腎腦相關理論的源流

腎腦相關理論是中醫藏象學說的重要內容之一，它的發展演化是伴隨著中醫藏象學說的歷史演化而進行的。腎腦相關理論的論述最早見于《內經》。《靈樞· 經脈》《靈樞·海論》《素問·骨空論》等篇章通過論述經脈的循行來間接說明腎與腦的關系，如記載的足太陽膀胱經“絡腦、絡腎”及督脈“屬腎、絡腎、屬腦、絡腦”。另外《素問·六節藏象論》《素問·五臟生成》《素問·陰陽應象大論》等篇章論述的“腎精生髓，髓通于腦”“人始生，先成精，精成而腦髓生”“諸髓者，皆屬于腦”從髓的角度來說明腎與腦的關系[10]。此外，《難經》也從督脈循行的角度上對腎與腦的關系進行了一定的認識；而《神農本草經》則通過描述對腎與腦病證都具有療效的本草，從治療學的角度上反證了腎與腦的相關性。

隋唐至金元時期各醫家對于腎腦關系的認識仍是在《內經》《難經》的基礎上進行解釋，以“腎藏精，精生髓，髓充腦養骨”的理論為主。如《王冰素問注· 卷第三》所述“腦為髓海，故諸髓屬之”，《素問病機氣宜保命集·卷上》又論“腎為作強之官，得所養，則骨髓之氣，榮而不枯”。王冰與劉完素進一步從腎-髓-腦的角度來闡述腎腦相關，指出髓是溝通腎與腦的中間環節。

明代張景岳明確提出了“腎通于腦”的說法，對腎腦相關有了較深刻的認識。他在《類經·卷七》論述的“精藏于腎，腎通于腦。腦者陰也，髓者骨之充也，諸髓皆屬于腦，故精成而后腦髓生”以及在《類經·卷九》論述的“凡骨之有髓，惟腦為最巨。故諸髓皆屬于腦，而腦為髓之海”，充分認識到腎精是化生髓的物質基礎，而髓充骨養腦，腦為髓之海。除了張氏以外，孫一奎也論述了“腎通于腦”的觀點，而其余醫家也多有論述，認識到腦髓為諸髓之最。如《醫旨緒余·上卷》論“蓋腦者，髓之海，腎竅貫脊通腦”，《先醒齋醫學廣筆記·腦漏》論“腦為諸陽之會，而為髓之海。夫髓者至精之物……腦者至陽之物，清氣所居”。明代對于腎腦相關有如此深刻的認識，得益于該時期“命門學說”的發展[11]。

至清代，隨著解剖學對中醫學的滲透，各醫家對腎腦關系的討論也進一步深化。特別是隨著對腦的特性及重要性的認識，“腦主神明”的理論日益為大家所接受[12]。王清任在《醫林改錯》中論述道“靈機記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名日腦髓；盛腦髓者，名曰髓海。……所以小兒無記性者，腦髓未滿；高年無記性者，腦髓漸空”。此外，唐容川的《醫經精義》、程杏軒的《醫述》也對腎腦相關進行了頗多的論述[13]。

2 海馬-HPOA與PMO的聯系

HPOA在PMO的發病中具有重要的調控作用，大量的研究表明，當切斷該軸的某些環節時會導致骨量減少，誘發骨質疏松癥。其中，去除雙側卵巢是研究者最常采用的一種方法，如Song[14]、Hao[15]、Ezirganli[16]等構建的骨質疏松模型。此外，李曉康等[17]、劉錫儀等[18-20]通過利用谷氨酸單鈉選擇性破壞下丘腦弓狀核成功構建了大鼠腦源性的骨質疏松模型。可見，切斷HPOA是PMO發病的重要病理基礎，該軸中斷后影響雌激素的合成及分泌從而引起骨代謝紊亂是PMO發病的重要機理。因此，雌激素是聯系神經內分泌與骨代謝平衡的一個重要信息因子。

海馬，又稱為海馬回、海馬區、大腦海馬，是組成大腦邊緣系統的一部分，擔當著學習、記憶以及空間定位的作用[21]。臨床研究表明[22-23]，阿爾茨海默病患者主要的臨床表現是記憶力衰退及方向知覺的喪失，而這與海馬衰老所致的結構及功能損害有關。除了控制學習和記憶獲得，海馬還是調節HPOA功能的高級中樞。從結構上來看，海馬與下丘腦毗鄰，其分泌的神經遞質可直接影響下丘腦，從而調控HPOA。最近的研究顯示[24]，骨量降低與海馬神經元減少是增齡導致的最顯著改變，雖然雌激素不足是導致PMO的主要原因，但實際上增齡也是發生PMO的重要原因。高建華等[25]研究發現女性骨質疏松患病率隨著年齡增加而逐漸升高，在49歲前患病率小于15%，在50歲以后患病率明顯増加，在50～59歲患病率達到34.2%，60～69歲女性達40.8%，70～79歲則達50.8%，馬宗軍等[26]的研究也發現了相類似的規律，并且這兩項研究與前面所述的美國最近的一項流行病學調查結果也相吻合。可見，絕經后女性的骨量丟失受到了絕經與衰老的雙重因素影響。而海馬與衰老有著密切的聯系，海馬的衰老退化也影響了HPOA的功能，最終導致雌激素不足而誘發PMO。

除了在結構上與下丘腦毗鄰以外，海馬上也含有各種信使受體，如白細胞介素-2受體、糖皮質激素受體等[27]。其中，已有研究證實海馬上糖皮質激素受體的存在是海馬負反饋調節下丘腦-垂體-腎上腺軸的重要基礎[28-30]。隨著近年來對海馬研究的深入，有學者[31-32]發現雌激素受體α和β也大量存在于海馬結構上，這些雌激素受體的存在使得海馬也可以發揮負反饋調節HPOA的作用。研究表明，雌激素一方面通過與骨上的雌激素受體結合抑制破骨分化、調節成骨從而維持骨代謝平衡，另一方面通過與海馬神經元上的雌激素受體結合調控記憶、空間辨識等相關神經活動，因而對神經調節和神經保護也具有重要作用[33-35]。雌激素受體敲除小鼠表現出記憶、情緒功能失調和骨代謝紊亂，因此，雌激素與雌激素受體(α/β)所主導的雌激素信號通路是連接海馬和骨骼的重要通道[36]。此外，去卵巢的骨質疏松大鼠海馬中骨形成基因BMP4、ALP等也下調。因此，海馬-HPOA在PMO的發病中起重要的調控作用。

3 基于腎腦相關理論探討海馬-HPOA與PMO的聯系

腎腦相關理論源遠流長，在《內經》《難經》中早已有相關論述，而發展至清代時已基本系統化，其從經脈之絡屬、物質基礎及功能表現都作了詳盡的論述。而從物質基礎特別是腎-髓-腦的角度來看，“腎藏精，精生髓，髓充于骨而匯于腦，腦為髓海”是對腎腦關系最直接的描述，故后世醫家有“腎通于腦”或“腎充于腦”的說法。

“腎在體合骨”“腎主骨生髓”，說明骨的生長發育與腎密切相關。而《備急千金要方·半夏熨湯》說半夏熨湯可“治小兒腦長解顱不合，羸瘦色黃，至四五歲不能行”，故有腦亦主骨的說法。可見，古人早已認識到腦腎骨三者密切的聯系。中醫藏象學說將腦的生理病理統歸于心而分屬于五臟，五臟的生理活動正常，則腦的生理功能才能正常發揮；若腦的生理活動異常，則可表現為五臟功能的異常。故當腦生理活動異常時，腎主骨生髓之功能也異常，進而可發展至骨痿，正如《素問·脈要精微論》所述“骨者，髓之府，轉搖不能，腎將憊矣”，《素問·痿論》言：“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”。“腎將憊”與“腎氣熱”與腦的生理功能異常存在著密切的聯系。

HPOA是現代醫學上研究的比較透徹的內分泌軸，它不僅調控著女性的生殖，還參與調控女性的骨代謝。中醫認為“腎主生殖”，因而HPOA在中醫上歸為腎的功能范疇。此外，PMO的發生與HPOA參與骨代謝有關，這與中醫“腎主骨”相吻合。《素問·上古天真論》對女子絕經的描述為“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，“七七”為49歲，這與PMO的發生年齡大致相同，而增齡是海馬神經元退化的重要原因，所以海馬-HPOA與PMO的發生密切相關。隨著現代醫學的發展，人們對腦重要性的認識越來越清楚，而這在中醫界也越來越引起重視，有學者還提出構建“腦為臟腑之主的中醫藏象學說新體系”，盡管頗具爭議，但腦的重要性不言而喻。《內經》中提出“腦居于顱內”，說明中醫理論中的腦與現代醫學的腦并無區別，因而中西醫對腦的認識存在著很多相同之處。而基于腎腦相關理論的認識，賀文彬等[37]提出了構建“腎-髓-腦”生物軸，認為補腎中藥對腦的作用可能是通過作用于海馬-下丘腦，而并非僅是下丘腦，并且認為髓是溝通腎與腦的中間環節，而髓的物質基礎就是神經-內分泌-免疫網絡所分泌的活性物質。因此，把PMO發病機制的研究范疇從HPOA拓展到海馬-HPOA上，可為充分闡明PMO的發病機制及尋找中藥調控的精準靶點提供一個新的視角。

4 腎腦相關理論指導PMO治療

PMO的中醫病名在中醫史上并沒有明確的記載，但由其發病病機可歸為“骨痿”“骨枯”的范疇。現代醫學對PMO的研究已比較深入，它是一種由于雌激素水平低下導致骨量快速丟失并造成骨微細結構破壞的骨質疏松癥。PMO的發病率高，危害性大，給我國造成了嚴重的經濟和社會負擔，因而防治PMO仍是國人的重要任務之一。

盡管對PMO的研究比較深入，然而其發病機制仍不夠明晰，臨床上采用的雌激素替代療法由于容易誘發子宮內膜癌等副作用而導致臨床效果不理想，而其他一些抗骨質疏松的藥物如雙膦酸鹽、特立帕肽等的副作用也不容小覷。因而，使用有效且副作用小的藥物進行抗骨質疏松治療是一種必然趨勢。中藥是我國的寶藏，孕育了中華上下五千年的文化，且具有臨床療效確切、副作用小的優點。而對于“骨痿”的治療，臨床上也積累了不少的經驗，骨碎補、補骨脂、淫羊藿等中藥在治療PMO上取得了不錯的療效，并且這些中藥的有效成分還具有植物雌激素樣作用，在有效防治PMO的同時產生的副作用也小[38-40]。

而通過對腎腦相關理論內涵的認識，發現中醫腎-腦-骨存在著密切的關系，“腎主骨”是腎與骨之間的直接聯系，然而腦在腎骨兩者之間起著不可或缺的作用。沈自尹院士[41]在1997年提出的腎本質研究成果將補腎中藥的調控點定位于下丘腦，由此可見，補腎中藥的抗骨質疏松作用靶點并不是單純的通過中醫腎而起作用的，與中醫腦的作用也密切相關。而隨著大腦特別是海馬的深入研究，有研究發現腦中糖皮質/鹽皮質激素受體分布密度最高的部位并非下丘腦而是在控制學習和記憶的海馬上，海馬是下丘腦-垂體體-腎上腺軸的高級調控中樞[42]。近年來海馬上大量的雌激素受體α和β的發現，使海馬成為HPOA的上級調控中樞具備可能性。因而把研究PMO的發病機制的范疇拓展到海馬上有一定的必要性及合理性，進行海馬與HPOA之間、海馬-HPOA與神經-內分泌-免疫網絡的交聯研究對于闡明PMO的發病機制有重要意義。此外，中醫治療PMO大多使用補腎法，而基于上述腎腦相關理論的認識，補腎益腦之治法可能比單純的補腎法更有利于骨的生長、發育及修復，甚至可通過延緩海馬的衰老從而延緩PMO的發生，這在一定程度上來說也是一種防治，但上述相關研究均有待進一步的開展。