原發(fā)性膽汁性膽管炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的研究進展

顧曉丹 趙東寶

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院風濕免疫科，上海 200433

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)又稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是一種慢性自身免疫性肝病，病理特征為進行性、非化膿性肝內(nèi)膽管炎，最終發(fā)展為肝硬化。PBC好發(fā)于中老年女性，年發(fā)病率約是1～2/100000人口[1]。PBC患者早期多無明顯臨床表現(xiàn)，以乏力和皮膚瘙癢最為常見，隨著疾病進展，可出現(xiàn)一系列膽汁淤積的表現(xiàn)及并發(fā)癥。患者可早期出現(xiàn)血液生化檢查的異常，如堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素和總膽汁酸升高。免疫球蛋白升高，以免疫球蛋白M 為主。血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies，AMA)陽性，特別是AMA-M2亞型對本病診斷具有很高的敏感性和特異性，約90%～95%的患者表現(xiàn)為陽性[2]。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨密度下降、骨結(jié)構(gòu)損傷和骨折風險增加為特征的疾病。通常以脊柱或髖關(guān)節(jié)骨密度來衡量，T值小于-2.5即診斷為骨質(zhì)疏松。2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會和美國內(nèi)分泌學(xué)會推出的指南中，還包括了股骨頸、橈骨遠端1/3部位的骨密度，并提出不存在其他骨代謝疾病的情況下，輕度創(chuàng)傷或脆性骨折也可診斷為骨質(zhì)疏松。此外，骨折風險預(yù)測簡易工具(Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX?)評分有骨折高風險的骨量減少患者也可診斷為骨質(zhì)疏松[3]。骨質(zhì)疏松是PBC的常見并發(fā)癥，20%～52%的患者受累[4]。PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率和骨折風險分別是普通人群的3倍和2倍[5]。隨著疾病進展，骨質(zhì)疏松發(fā)病率增加，只有約20%的晚期PBC患者骨密度正常[4]。本文就PBC繼發(fā)骨質(zhì)疏松的危險因素、病理機制及治療作一綜述。

1 危險因素

一般人群中，骨質(zhì)疏松的危險因素包括老年、女性、吸煙、過量飲酒、低體重、早絕經(jīng)(45歲前)、類固醇激素治療、低體力活動、維生素D和鈣攝入減少、合并某些疾病如糖尿病、庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進等[6]。除此之外，PBC患者維生素D水平通常低于一般人群，且體力活動減少，所以更容易跌倒及發(fā)生脆性骨折。

2 病理機制

PBC繼發(fā)骨質(zhì)疏松是由多種病理機制導(dǎo)致骨量減少、骨骼脆性增加引起的，其中嚴重的骨吸收和緩慢的骨形成發(fā)揮了主要作用。正常人群中，舊骨的去除和修復(fù)與新骨的形成使得骨組織不斷更新，從而保持骨骼的完整性和礦物質(zhì)的平衡。骨吸收與骨形成的協(xié)調(diào)保證了骨重建的正常進行[7]。當失去平衡時，破骨細胞骨吸收活動強于成骨，那么就導(dǎo)致骨量減少。

2.1 破骨細胞骨吸收增強

核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)是表達在基質(zhì)細胞和成骨細胞表面的跨膜配體，屬腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，與破骨細胞表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)結(jié)合形成復(fù)合物，刺激破骨細胞分化、成熟、活化和存活。TNF受體超家族成員骨保護素(osteoprotegerin，OPG)，能夠作為游離性受體結(jié)合RANKL，阻止RANKL結(jié)合RANK，抑制破骨細胞活動[8]。OPG主要由成骨細胞和免疫活性細胞(T細胞、B細胞、單核細胞)產(chǎn)生。OPG還在多種組織、器官中表達，如肺、心、腎、肝、淋巴結(jié)、胸腺、骨髓、血管平滑肌細胞和關(guān)節(jié)軟骨。OPG的表達受多種因子的調(diào)節(jié)，白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、TNF-α和TGF-β促進OPG表達，而甲狀旁腺激素、前列素E2、1,25-二羥基維生素D3降低OPG的表達[9]。

骨質(zhì)疏松患者通常有高水平的OPG，這可能與OPG代償性拮抗RANKL相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者OPG水平升高，RANKL水平降低，說明在激活破骨細胞時消耗RANKL，而過量的OPG則發(fā)揮拮抗作用，試圖阻止骨量丟失[10]。此外，PBC患者體內(nèi)升高的IL-1、IL-6、TNF-α等因子可直接通過激活RANKL/RANK系統(tǒng)促進破骨細胞形成和活化[11]。

2.2 成骨細胞功能障礙

PBC患者不僅破骨細胞的骨吸收活動增強，而且成骨細胞的功能受損。成骨細胞功能受損可能是因為肝硬化引起的某些生長因子尤其是胰島素樣生長因子-1的減少，或癌胚纖維連接蛋白合成增多。此外，游離膽紅素和石膽酸對成骨細胞及其前體具有直接毒性作用[12]。患者嚴重的膽汁淤積引起石膽酸的聚集，石膽酸作為維生素D類似物，與維生素D受體結(jié)合，但是無維生素D促進成骨細胞的作用[13]。

2.3 遺傳與基因

目前還沒有發(fā)現(xiàn)PBC并發(fā)骨質(zhì)疏松的單一遺傳標記，而遺傳多態(tài)性在慢性膽汁淤積性肝病引起的骨質(zhì)疏松中起到了一定作用。既往研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1基因、維生素D受體基因與PBC和骨質(zhì)疏松都有聯(lián)系[14]，維生素D受體基因多態(tài)性還可能是PBC繼發(fā)骨密度下降的風險預(yù)測指標。膠原蛋白I型α1也可作為PBC患者骨量減少的基因標志[14]，但也有研究提出膠原蛋白I型α1與骨密度無明顯關(guān)聯(lián)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)了一些新的基因與PBC和骨質(zhì)疏松都有關(guān)聯(lián)。在編碼RANKL的TNFSF11基因上游，發(fā)現(xiàn)了一個新的PBC基因位點[15]。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)CLDN14的一個常見突變在PBC和OP中都發(fā)揮作用[16]。基因因素在PBC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松中的作用還不確定，有研究指出基因在發(fā)病過程中只發(fā)揮了很小的作用，需要進一步研究。

2.4 性腺機能減退

性腺機能減退可增加破骨細胞的活性，加速骨量丟失，而在慢性肝病中，性腺機能減退是常見的并發(fā)癥。雌激素通過促進OPG表達和誘導(dǎo)破骨細胞凋亡來抑制破骨細胞，PBC女性患者雌激素水平下降使對破骨細胞的抑制作用減弱，男性患者雄激素下降也與骨量減少相關(guān)[17]。

2.5 脂溶性維生素缺乏

PBC相關(guān)的腸道吸收不良、肝腸循環(huán)的改變和膽汁排泄受阻等因素導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏，尤其是維生素D和維生素K，這兩種維生素在骨代謝方面發(fā)揮了重要作用。

2.5.1維生素D缺乏：眾所周知，維生素D3來源于皮膚中的維生素D3前體，7-脫氫膽固醇。7-脫氫膽固醇在紫外光的作用下轉(zhuǎn)化為維生素D3[18]。黃疸不僅引起維生素D3吸收障礙，還可抑制皮膚合成功能。除了吸收障礙，PBC患者肝臟合成維生素D結(jié)合蛋白減少，25-羥維生素D活性下降，維生素D受體濃度降低，都影響了維生素D的生物學(xué)功效[19]。維生素D水平下降引起鈣、磷的缺乏，成骨不足，骨結(jié)構(gòu)受損，增加骨折風險。此外，鈣和維生素D的缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，加重骨吸收。

2.5.2維生素K缺乏：骨組織中存在3種維生素K依賴性蛋白，即骨鈣素、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白和骨膜蛋白，其中骨鈣素最為重要，經(jīng)維生素K介導(dǎo)的γ羧化的骨鈣素可與鈣及羥基磷灰石結(jié)合，促進骨組織礦化。維生素K還可通過不依賴γ羧化的機制促進成骨細胞相關(guān)的基因表達并增加OPG的表達，促進礦化[20]。此外，維生素K還可抑制RANKL的表達，從而抑制破骨細胞分化成熟及其介導(dǎo)的骨吸收[21]。維生素K缺乏時，γ羧化作用減弱，骨鈣素合成減少，且對破骨細胞的抑制作用減弱。補充維生素K對防止骨量丟失具有一定作用。

2.6 高脂血癥

高脂血癥是PBC的常見并發(fā)癥，血脂升高與膽汁淤積密切相關(guān)，而且高膽固醇血癥是膽汁淤積的一個不良預(yù)后因素[22]。他汀類降脂藥對降低PBC患者總膽固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平是有效且安全的[23]。

高脂血癥也是骨質(zhì)疏松和脆性骨折的危險因素，其對骨的影響主要有以下幾個方面：①骨髓干細胞可分化為脂肪細胞和成骨細胞，在過氧化物酶體增殖物激活受體γ的介導(dǎo)下，骨髓干細胞向脂肪細胞分化，而氧化LDL是過氧化物酶體增殖物激活受體γ的天然配體，促進骨髓干細胞向脂肪細胞分化增多，而向成骨細胞分化減少[24]。②研究發(fā)現(xiàn)，氧化脂質(zhì)能誘導(dǎo)T細胞表達RANKL，在高脂血癥誘導(dǎo)骨量減少的小鼠中，骨髓和脾臟T細胞表達RANKL增加[25]，說明脂質(zhì)過氧化物沉積在骨骼，可通過影響OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)，抑制成骨細胞的分化，并激活破骨細胞。動物實驗和臨床試驗均證實，他汀類藥物能抑制RANKL的表達，升高血清OPG水平[26-27]，起到預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的作用。

3 治療

PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率隨病情進展逐漸增加，大多數(shù)晚期PBC患者都合并有不同程度的骨病，所以確診PBC時即應(yīng)開始骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療，已發(fā)生脆性骨折的骨質(zhì)疏松患者更應(yīng)積極治療。此外，骨量減少(T值為-1～-2.5)的患者骨量丟失可隨病情進展而加重，且骨折風險高于一般人群，也應(yīng)積極預(yù)防和治療。治療PBC可控制骨量丟失進展，因此，治療應(yīng)兼顧PBC和骨質(zhì)疏松。目前，熊去氧膽酸是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療PBC的安全有效的藥物，也是唯一被國際指南均推薦用于治療PBC的藥物[28]。

3.1 改變生活方式

控制危險因素有助于最大限度延緩骨量減少，以改善生活方式最為重要，例如戒煙、限酒，適當增加體力活動來提高脊柱的靈活度、力量和平衡性，降低跌倒風險[3]。由于PBC患者常常營養(yǎng)不良，所以應(yīng)均衡飲食，攝入足夠的維生素D和鈣，而且配合足夠光照來促進1,25-二羥維生素D3的合成。

3.2 藥物治療

目前尚無治療PBC并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的統(tǒng)一方案，所以可按照老年性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松方案治療。

3.2.1雙膦酸鹽：雙磷酸鹽是公認的抑制骨吸收效果理想的藥物。一項Meta分析總結(jié)了3種雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)治療PBC患者骨質(zhì)疏松的療效和安全性，但是結(jié)論是未找到足夠證據(jù)來支持或反對PBC患者使用雙膦酸鹽藥物[29]。之后的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉每周70 mg與伊班膦酸鈉每月150 mg對提高PBC患者的骨量具有相似且安全的療效[30]。但是，目前還沒有唑來膦酸治療PBC患者骨質(zhì)疏松的臨床試驗數(shù)據(jù)，效果有待評估。

3.2.2激素替代療法：除了雙膦酸鹽藥物，一般絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，也可選擇激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)，但是PBC患者使用HRT治療骨質(zhì)疏松尚存在爭議。有研究報道經(jīng)皮HRT可提高PBC患者的骨密度，但是目前尚未找到足夠證據(jù)支持PBC女性患者使用HRT，相反，HRT有明顯的不良反應(yīng)，可增加腫瘤發(fā)生風險[31]，而且雌激素會促進膽汁淤積，加重PBC病情。

3.2.3甲狀旁腺激素：甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)治療單純性骨質(zhì)疏松也有療效。研究報道，PTH可抑制膽總管結(jié)扎的實驗性肝硬化小鼠的骨量減少和骨結(jié)構(gòu)損傷[32]。但是缺乏PTH治療PBC患者骨質(zhì)疏松的臨床試驗，療效尚不確定，且不確定其對PBC病情是否有影響。

3.2.4調(diào)脂藥物：上述已提到PBC患者高脂血癥與骨質(zhì)疏松的聯(lián)系，許多臨床試驗和動物實驗都證實降血脂藥物不僅可改善PBC患者的血脂水平，還可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。他汀類藥物可通過上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2，誘導(dǎo)骨髓干細胞向成骨細胞分化，抑制成骨細胞凋亡，另一方面，抑制破骨細胞分化和骨吸收活性[33]。

3.2.5其他藥物：降鈣素也用于治療骨質(zhì)疏松，但是只有骨量快速減少的PBC患者使用降鈣素，療效才顯著[34]。有報道氟化物對PBC患者并發(fā)的骨質(zhì)疏松也有效，氟對成骨細胞有直接刺激作用，促進骨形成，但氟對骨有雙重作用，過量的氟可促進破骨細胞的活性，反而刺激骨吸收[35]，且考慮到氟化物的毒性，所以并未在臨床上廣泛使用。

綜上，目前尚無足夠證據(jù)支持這些藥物用于治療PBC患者的骨質(zhì)疏松，需要大規(guī)模臨床試驗及長期隨訪來研究其效果和安全性。

4 結(jié)語

PBC是一種慢性進展性疾病，骨質(zhì)疏松是PBC的常見并發(fā)癥。PBC繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病理機制目前還不非常清楚，除了骨形成減少和骨吸收增加以外，遺傳與基因、性腺功能減退、脂溶性維生素和鈣缺乏、高脂血癥等也發(fā)揮了一定作用。

在診斷PBC時即應(yīng)重視骨質(zhì)疏松的預(yù)防和診治，兼顧PBC和骨質(zhì)疏松的治療。目前尚無統(tǒng)一的方案用于治療PBC患者的骨質(zhì)疏松，可使用雙膦酸鹽藥物減少骨破壞，也可考慮PTH、降鈣素、雌激素、調(diào)脂藥物等，但需要更多臨床研究證實其療效。在治療過程中密切觀察患者的病情變化，及時調(diào)整治療方案，以取得最優(yōu)療效。