卵巢功能不全患者卵巢血流動力學研究及中醫治療

易蕾 張海琳

因多種原因致使卵巢功能提前退化，使女性提前進入與其年齡不符的絕經過渡期，甚至絕經，則分別被稱為早發性卵巢功能不全（POI）、卵巢功能減退（DOR）、或卵巢反應不良（POR）和卵巢早衰（POF）。POI或POR進一步發展，則導致POF。美國生殖醫學學會將FSH，AMH水平（＜1.0 ng/mL）、月經情況和生育能力作為參數，提出了原發性卵巢功能不全的概念，認為這或許能更加準確的反應POI的可逆性本質[1]。POI發病率約為1%。POI的近期影響主要為生育力下降或喪失，其自然妊娠率小于5%～10%。臨床上，中醫藥治療該病優勢較明顯，而選擇針對性治療方法的關鍵就在于早期診斷。研究者們公認：卵巢血流的變化情況能較敏感地反映出卵巢的功能活動和病理現象[2]。近年來，卵巢動脈血流變化在POI臨床診斷、療效評估中應用較多[3]，而經陰道多普勒超聲是檢測卵巢動脈血流動力學指標的重要手段。現就近年來通過陰超對POI患者卵巢動脈血流動力學相關研究進行總結，旨在為POI的早期診斷提供可行的診斷途徑，并對其中醫藥治療概況進行綜述。存在明顯供血障礙[9]。

經陰道彩色多普勒超聲檢查正常育齡婦女卵巢動脈血流信號豐富，顯示清晰。而卵巢功能不全患者超聲檢查顯示：卵巢動脈血流信號稀少、纖細，這與卵巢動脈血管較細小、卵巢萎縮等有關系[10]。生殖器官功能狀態與其血管形態及血流動力學密切相關，組織中血液供應、血流阻力、血流灌注量、血液循環狀態是決定卵泡生長發育、子宮內膜的先決條件。因此，子宮和卵巢動脈血流動力學失常已受到廣泛關注，血流動力學異常已成為引起不孕癥的主要原因之一[11]。

1 卵巢動脈血流阻力異常與卵巢功能不全關系

1.1 機理 卵巢血管系統包括靜脈、動脈和淋巴三大系統，卵巢動脈血流動力學是目前唯一可以觀察的指標。卵巢血管傳遞營養物質及激素，促進卵泡發育，維持正常的卵巢、子宮功能[4]。在月經周期中，正常育齡期女性卵巢動脈頻譜多普勒參數發生周期性變化，其特征是低速小血管多普勒波形隨著卵巢活動不同階段而改變[5]，隨著月經周期平穩增長，故反映了一定的內分泌變化[6]。在月經周期不同時段檢測，其血流頻譜表現有差異，大致形態可分為：收縮期單峰脈沖頻譜型、含收縮舒張雙期的單向雙期動脈頻譜型[7]，月經期卵巢動脈頻譜呈現為低振幅高阻抗型，舒張期血流成分少或無。卵巢動脈較細小，難以界定聲束和血管的夾角，而搏動指數（PI）和阻力指數（RI）受聲束和血管截面面積的影響較小，所以，PI和RI可以較好地成為評價卵巢動脈的參數[8]，其反映了卵巢動脈阻力，RI、PI低則說明血管阻力較低，卵巢和子宮血流灌注好，RI、PI高則說明血流阻力較高，卵巢和子宮灌注差，

1.2 相關性研究 李妙華等[12]研究結果表明，卵巢早衰組卵巢動脈收縮期的峰值流速（PSV）及舒張末期流速（EDV）降低，而PI及RI升高（P＜0.01）。張前茜等[13]研究表示，卵巢早衰組血流變化特點為PSV、EDV下降，RI、PI升高，且PSV與FSH及E2水平相關顯著。多項研究顯示，若PSV、EDV低、RI、PI 高，則說明子宮及卵巢血流阻力高， 灌注較差，存在著供血障礙，卵泡發生缺血缺氧，可使卵泡的發育和激素分泌受到嚴重影響，呈現卵巢早衰的表現[14-15]。趙淑萍等[16]認為多囊卵巢綜合征合并卵巢功能下降不孕患者子宮和卵巢動脈PSV、EDV血供參數與正常值相較明顯不足，這說明供血量較少，可引起組織血供不足，表示其處于“血瘀”的狀態，阻礙血流暢通，使卵巢及子宮的血供灌注不足，將直接影響局部組織微環境和新陳代謝，致使組織正常生長發育受阻。以上研究均證明了經陰道彩色多普勒超聲檢查對于卵巢功能下降的診斷有一定臨床價值。但目前研究尚未就通過卵巢血供多普勒參數診斷及界定卵巢功能不全及卵巢早衰形成共識或標準。查閱大量資料，僅有莫中福等[5]研究認為，卵巢血流收縮期PSV小于8 cm/s、RI大于0.75，可以作為POF患者經陰道多普勒超聲診斷參數。郭倩等[17]認為：當三維B超表示雙側平均卵巢體積（MOV）＜5 cm3，或者卵巢動脈血流的搏動指數（PI）＞1，應警惕卵巢功能減退的可能，這尚需進行大樣本臨床數據分析總結。

1.3 臨床意義 有關研究表示：卵巢間質血流測定中的RI與獲卵數及卵泡質量呈現顯著負相關[18]，卵巢間質動脈血流的豐富程度與機體血LH水平呈現正相關[19]。經陰道多普勒超聲為檢測POI患者各項指標提供了更加直觀、無創的工具及視窗[20]，尤其卵巢血流動力學變化對于早期診斷、治療指導及療效評估方面意義較重大。當然，臨床上尚不能僅僅以卵巢血流動力學評價卵巢儲備功能，尚需結合年齡、性激素六項和卵巢形態變化等多方面才能診斷。

綜上所述，卵巢功能不全血流學變化特點為EDV、PSV降低，PI、RI升高，經陰道多普勒超聲可作為卵巢功能不全診斷重要的輔助手段。

2 中醫藥治療

POI發病機理復雜，治療困難。西醫治療多以激素替代為主，雖然見效快，但是停藥后易反復，贈卵移植、卵巢移植及干細胞治療過程過于復雜，費用昂貴而且應用有限。目前西藥對于卵巢血流動力學影響的研究幾乎沒有。相較之下，中醫治療POI優勢日漸凸顯。中醫著眼于臟腑陰陽的平衡，整體論治，未病先防、既病防變，有效改善患者卵巢功能，在本病治療上研究空間很大。近年來，中醫藥對于卵巢動力學影響的研究較多。

中國傳統醫籍中尚無卵巢功能不全的獨立病名記載，但可按臨床表現以“月事不來”“不月”“閉經”“血枯”“血隔”“不孕”“年未老經水斷”“婦人臟躁”等病名經驗治療。現代醫家對于卵巢功能不全病因病機尚未達成共識，故治療多樣化。但總體上認為是以腎虛為主，這一認識較統一[21]。POI血流動力學變化特點是PI、RI升高，這說明此類患者子宮卵巢血供減少，灌注不足，處于“血瘀”狀態。POI是緩慢退行性疾病，加之血瘀在其病機中的重要性，即“久病必瘀”理論基礎。該病病機錯綜復雜，往往是臟腑、氣血津精、天癸、沖任、胞宮先后受病，互為因果，其病機本質以腎氣不足、腎精虧耗為基礎，氣血虛弱、瘀血阻滯為發病主要環節，最終導致卵巢功能下降[22]。房師認為：腎精虧虛是卵巢早衰的基礎；沖任二脈在經血的產生及疏布方面作用重要，沖任失調是形成卵巢早衰的關鍵因素[23]。故筆者認為其中醫治療應以補腎活血養血為主要治療大法。

沈劼[24]對古今文獻中卵巢早衰的用藥規律進行統計得出結論，古代及現代中醫治療卵巢早衰共同選擇的核心藥物有當歸、熟地、白芍、茯苓，核心藥對僅為當歸-熟地，這說明古今中醫公認養血活血是該病治療的基礎用藥。葉慧慈[21]對近10年中醫臨床研究卵巢早衰的文獻進行了數據分析后得出結論：共使用129味中藥中，活血化瘀藥和補虛藥不論藥物味次使用及病例數使用頻次都占第一、二位。現代藥理研究亦證實，活血化瘀中藥能增加卵巢內分泌腺體供血，促進成熟卵泡排出，通過改善子宮卵巢血液供應，有利于孕卵著床[25-26]。

許小鳳等[22]認為本病主要病機是腎精虧損、瘀血阻滯。治當補腎活血，補腎治本，散其惡血治標。臨證驗方以熟地、龜板、菟絲子、桑寄生、山萸肉、白芍、續斷、赤芍、丹參、澤蘭、鉤藤、香附為主。應用補腎活血藥物，可使精血充足，沖任暢達，血海滿盈有時，胞宮藏瀉有度，以期恢復正常月經周期及生殖功能。文獻[27]根據臨床實踐提出本病病機為腎虛血瘀，以補腎活血為基本大法，兼顧后天培養，采用西部特色用藥，審因治療、因人制宜，對卵巢儲備功能下降臨床療效顯著。文獻[28]多從腎虛血瘀、氣虛血弱、肝氣郁結這三方面診療卵巢早衰。其常用補腎活血經驗方，該方中以熟地滋陰養血，淫羊藿、巴戟天溫腎陽、助氣血，三者共為君藥；黃芪、黨參、當歸、丹參四藥共為臣藥，氣血雙補，益氣養血，并以覆盆子，菟絲子平補肝腎，以紫河車益精填髓。全方滋而不膩，氣血同補，全方腎陰腎陽并養，調陰陽，理氣血，天癸充，沖任通，月事方以時而下。

楊瑞玲等[29]中西醫結合治療（人工周期激素治療配合中藥-附桂益腎湯加減）POI療效顯著，以中藥補腎調血、活血通絡。治療后患者TA、PSV、RI等血流參數顯著低于治療前（P＜0.05）。張曉南[30]研究顯示，觀察組應用中醫補腎化瘀法后，子宮、卵巢EDV、PSV在LH+7、LH-2排卵時相中治療前后比較有明顯改善。

當然，中醫對改善卵巢功能不全取得的顯著臨床療效，絕不能簡單概括為這一治療大法，而是因為中醫藥具有多靶點、多環節、多系統的整體調節作用，既可以控制POI癥狀，又能預防其發生、發展。因此，通過先進檢查手段及時發現該病預警信息，找到使其顯化的臨床證據，盡早發現卵巢衰竭傾向，對疾病早期干預，抓好治療時機，對延緩甚至逆轉POI臨床意義重大，從POI到POF需要1～6年[31]。2015年歐洲人類生殖與胚胎學會制定了POI最新指南[32]，該病診斷標準被重新定義：（1）月經稀發或閉經＞4個月；（2）兩次FSH水平＞25 IU/L（檢測間隔＞4周）。該指南降低了FSH診斷閾值，使處于疾病早期患者得到充分重視和治療，這與中醫“治未病”的思想相契合。文獻[33]中藥在卵巢早衰早期作用更為明顯，可降調卵巢早老化患者的FSH水平，升高E2，其作用相較西醫激素人工周期療法效果更優。同時，強調“節飲食，慎起居，暢情志”，避免各種因素誘發該病，從而使卵巢功能保持健康平衡，這對預防及治療卵巢早衰也具有重要的意義[34]。因此，加強監測、評估卵巢儲備功能對早期發現卵巢衰竭傾向和預測生育力潛能具有重大臨床意義[35]。經陰道彩色超聲多普勒檢查了解卵巢血流動力變化可以準確評估、實時監測卵巢功能，對于POI的治療至關重要，需要臨床廣泛推廣。