兒童骨質疏松的診療進展

胡詠新 曹雯 褚曉秋 劉洲君 劉超

南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌代謝病院區，江蘇 南京 210028

骨質疏松癥是一種骨量減少、骨組織微結構被破壞、易于發生骨折的代謝性疾病。該病主要累及于老年人，而小兒骨質疏松癥，也同樣處于一種新的和不斷變化的領域，具有獨特的診斷和臨床挑戰[1]。目前關于兒童骨質疏松癥的流行病學數據不足，根據修訂的《歐洲臨床骨密度測量兒童立場聲明》[2]，兒童骨質疏松的診斷主要基于以下幾點：(1)以身材校正的骨密度低于正常平均值2 SD，同時有明確的低創傷性骨折史。(2)骨折的粗略評判就是在10歲之前有2處以上的長骨骨折，或者在任何年齡有三處以上的骨折，或者到19歲以前有超過一次的腰椎骨折(vertebral fractures, VFs)，缺乏明確外傷或局部疾病的證據，而獨立于骨密度。

1 兒童骨質疏松的臨床征象和風險因素

兒童有癥狀的骨質疏松主要表現為反復出現的低創傷性骨折或中到重度的后背痛，而在那些高風險兒童監測隨訪中容易發現無癥狀的骨質疏松。原發性骨質疏松主要見于有潛在基因遺傳疾病的兒童，常合并特殊的家族史。繼發性骨質疏松主要起因于慢性病及其相關治療。兒童骨折的風險因素主要包括年齡、性別、既往骨折史、基因傾向、營養不良、總身體質量、過度運動或者運動不足[3]。

2 兒童骨質疏松的診斷工具

常規檢測主要的骨代謝指標包括血堿性磷酸酶、鈣、磷、維生素D和尿中骨礦物質排泄的情況，特殊病例需要測量骨轉換標記物。

在評價骨量和結構中，雙能X線骨密度測定因其重復性好、價格不貴、低輻射而作為骨量測定的優選，對于兒童，骨密度值用年齡及性別特異性的SD積分(Z積分)，但同樣取決于身體尺寸、種族、青春期狀態以及骨骼成熟度。在兒童中，DXA不能預測骨折風險，同時矮身材容易低估測量結果，此時需要調整高度及體積，例如采用骨礦表觀密度(BMAD，g/cm3)，可避免整體高估了骨質疏松的發病率。BMAD對預測VFs是一種重要的精確方法[4]。盡管存在一定缺陷，DXA仍作為推薦監測兒童慢性病的一種工具，而對于那些脊柱畸形或攣縮的兒童可供選擇的技術是單側股骨DXA掃描。

兒童椎體骨折主要表現為后背疼，同樣也可預測未來發生VFs的風險。雖然兒童有生長潛能可對骨骼進行塑形，常無癥狀或不易察覺，但脊椎形態測量是基本的。側位脊柱X攝片是近來比較普遍的影像學檢查，用于評估兒童VFs，但放射暴露劑量比較高。在成人半定量方法是等級VF，而最新的側位DXA掃描可以進行VF評價(VFA)。盡管不同的機器放射劑量不同，但VFA輻射量僅僅相當于自然暴露輻射的1%。盡管VFA沒有側位腰椎X線攝片的空間分辨率，以及兒童在老的Hologic模型上成像不滿意，但在新的Lunar DXA顯像中成像質量值得期待。

定量CT(quantitative computed tomography, QCT)和外周CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)對于測量皮質幾何結構以及皮質骨和小梁骨的體積密度有一定優勢，也因此提供了DXA不能提供的信息。在腦癱兒童中應用pQCT發現小而細的骨骼較低皮質骨密度更為常見，pQCT同樣發現皮質骨厚度而非密度，是主要的骨骼變量，主要受到生長激素的影響。目前其定位及可重復性仍存在一定問題，但對于椎體畸形、攣縮以及金屬植入物有特異性，而這些恰恰是DXA技術應用中的難點。利用最新高分辨率的pQCT，可以測量小梁骨幾何學和微結構的改變，但其價格非常昂貴，同時受限于末端顯像，因此主要用于研究。數字化X線測量法存在一定缺陷和不足，臨床少用。而四環素標記的經髂骨骨活檢提供了最終有創性診斷信息，包括骨骼性能、骨形成和骨吸收活性以及骨組織形態計量學。大多數病例，通過影像及既往骨折史，已經可以充分評價。并且，骨活檢要求在專業中心以及研究中應用，較難普及。

骨質疏松治療的目標是改善骨代謝、改善運動功能，提高肌肉強度和移動性，因此有許多功能檢測試驗可供選擇。例如：6 min步行試驗，布尼氏動作精熟度測驗，粗大功能檢測，兒童健康評價問卷調查表，面部表情疼痛量表，特殊的肌力和強度檢測包括椅升試驗、夾持力檢測等等。因為這些試驗檢測不同的功能變量，臨床選擇取決于疾病特異性需求等因素。

3 兒童骨質疏松的治療

3.1 治療目標

兒童骨質疏松可導致骨折發病率增加以及降低生活質量，最初的骨質疏松管理目標是預防骨折發生，包括腰椎骨折、脊柱側彎，以及改善功能、活動度和疼痛。而目前成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)和骨質疏松的管理目標增加了早日康復[5]，也是其最重要的結局。少見的疾病常需多學科協作，包括兒童骨科專家、整形外科專家、遺傳學者、理療師、職業治療師、社會工作者以及護理專家，盡可能減少肢體骨折導致的殘疾，提供新的步行幫助改善其獨立活動的能力，對起始或停止骨活性治療做出及時判斷。對于兒童另一個治療目標就是脊柱塑形，VFs導致后背疼痛、駝背、活動受限以及身高縮短，孩子與成人不同，因為繼續生長和青春期發育，所以骨骼持續增長，變寬以及變得強壯。特別是雙膦酸鹽(bisphosphonate,Bps)相關的脊柱骨折塑形，抑制骨吸收的同時仍在持續進行骨重建，在病情緩解時腰椎骨折可以自發重塑，因此，這點需要注意，以避免不必要的治療[6]。

3.2 一般治療

3.2.1重視青春期和營養: 性腺機能減退，青春期延遲以及低卡路里攝入在慢性病兒童中都是容易被忽視的方面，這些均會導致繼發性骨質疏松以及需要特殊治療。對于性腺機能減退的兒童，性激素替代的時間和劑量至關重要，用以維持青春期自然的骨量增長。此外，對于神經性厭食(anorexia nervosa,AN)及其他慢性病導致的青春期延遲，攝入充足的卡路里改善體重也同樣重要。

3.2.2補充鈣劑及維生素D: 充足的鈣劑是礦鹽沉積的基礎，對于慢性病兒童，鈣缺乏的影響更為嚴重，相比健康兒童，糾正鈣缺乏對于那些處于骨折高風險的兒童將會獲益更多。因此，醫學組織推薦的兒童鈣攝入劑量從700到大于1 300 mg不等。雖然并非所有的研究均提示充足維生素D補充可帶來骨骼獲益，但目前仍推薦兒童維持血中25 OHD濃度≥30 ng/mL。

3.2.3改善肌肉強度、活動度以及康復: OI或其他慢性病患兒因為反復骨折缺乏運動或活動不足，活動度、肌肉強度以及骨強度下降，骨折風險增加。已證實規律負重鍛煉可以預防骨質疏松。在基于成人的研究中，高頻、低振幅、全身振動(whole body vibration, WBV)作為一種非藥物療法可以有效提高肌肉力量和活動度，在OI大鼠的隨機研究中顯示WBV可以增加皮質及小梁骨[7]。WBV似乎可以作為一種預防手段或者附加的治療手段，但仍需長期研究予以證實。

3.3 藥物治療

3.3.1抗骨吸收治療：雙膦酸鹽在OI中的治療：BPs是合成的焦磷酸鹽類似物，廣泛用于原發性和繼發性骨質疏松，雙膦酸鹽主要分為口服及靜脈用藥，靜脈雙膦酸鹽雖然廣泛用于兒童，但缺乏隨機對照的數據，缺乏公認的使用劑量、療程以及長期用藥的安全性。最初推薦的藥物是帕米膦酸鹽，每次0.5～1 mg/kg，每3個月使用超過3 d。而最近，已批準更短效及更低劑量的帕米膦酸應用。特殊情況下，也可選擇像唑來膦酸、奈立膦酸這種更高效能、更低使用頻率的BPs，每6個月使用一次，單劑量靜滴大于30 min，0.025～0.05 mg/kg，可以明顯提高骨量，降低骨折風險[8]。與此相似，單劑量靜脈應用奈立膦酸(2 mg/kg)每6個月一次，同樣可以提高骨密度，降低骨折風險。但是，最近一項安慰劑對照的Meta分析表明，BPs降低骨折風險是不確定的[9]?？诜p膦酸鹽一般用于成人骨質疏松的治療，其胃腸道副作用非常常見。近期在兒童OI治療中證實應用利塞膦酸可以增加骨密度，但對降低VFs無效[10]。在OI幼鼠動物實驗中證實阿侖膦酸鈉可以降低骨折風險，降低骨小梁厚度，而在成年大鼠及人類的研究中并未見到骨小梁厚度的改變[11]?；谶@一點，口服雙膦酸鹽保留了輕度OI(不存在VFs)的適應癥，以及對那些有針頭恐懼拒絕靜脈注射的患者。兒童使用雙膦酸鹽主要的不良反應同成人相似，包括初次使用的急性時相反應以及一過性低鈣、低磷酸鹽血癥、C反應蛋白升高，處理也同成人相同。值得關注的是其長期治療潛在的晚期副作用，BPs抗骨吸收，會關閉骨重建，因此會抑制正常骨修復，影響骨硬度及骨微裂隙的修復，延遲截骨術的愈合，以及在成人出現股骨非典型骨折。BPs也會妨礙生長板，每次輸注會導致水平線不能再吸收，肥厚、鈣化的軟骨細胞遷移到長骨干骺端，雖在生長期大鼠的研究中并未得到明確負性影響[12]，但對于兒童需要更多的證據去評估治療間歇期。目前主張低頻率持續靜滴或口服，相對更加安全及獲益更多。新型抗骨吸收的藥物，例如單克隆抗體、組織蛋白酶k抗體在成人中使用安全性較好，近來已在兒童中進行多中心驗證。例如在一項10名兒童的隨機、開放、前瞻性研究中，治療及隨訪周期為48 w，觀察到腰椎骨密度有明顯提升，身高增加，在充分補充鈣劑及維生素D時，安全性較好[13]。BPs在非OI的原發性及繼發性骨質疏松的治療：雖然BPs常規用于OI治療，但是在兒童非OI導致的原發性和繼發性骨質疏松中，特別是那些低骨轉換的情況，應用非常少。低骨轉換狀態，比如制動導致的骨質疏松(杜氏肌營養不良(DMD)或腦癱)，被認為對BPs的反應不如高骨轉化。在一項DMD患兒的研究中，BPs治療后可以100%改善后背疼痛及椎體高度，盡管VFs沒有加劇，但7名患兒有2名出現了新發的VFs，均為輕度或無癥狀[14]。

3.3.2合成代謝藥物： 相較抗骨吸收藥物，合成代謝藥物對于兒童骨代謝異常更是迫切需要，特別是對于低骨轉化的患者，合成代謝的藥物例如人重組甲狀旁腺素，用于成人主要刺激骨形成，在兒童中有禁忌，主要是在嚙齒類動物模型中有增加骨肉瘤的風險。WNT信號通路抗體抑制劑(骨硬化蛋白和DICK-1)看起來值得期待[15]。生長激素也是一種合成代謝藥物，可以增加皮質骨厚度及提高骨量。生長激素聯合雙膦酸鹽用于治療嚴重的OI，提高骨密度和身高優于單用BPs治療，但是報道中對骨折發生幾率沒有差異[16]，仍需要大型的設計良好的多中心研究來驗證這些獲益。

4 結論

兒童骨質疏松可累及各個年齡，必須對這些患者加強重視。OI是一種少見的疾病，需要多中心、多專業共同管理，治療重點應更多關注功能預后而不是提高骨密度，盡管OI的治療在過去的幾十年有了飛速發展，但因難以防治，致殘率高，預后不佳。非OI的原發性骨質疏松非常少見但報道逐漸增多，需要合適的診療工具進行早期篩查。

若兒童存在或疑似繼發性骨質疏松的風險，早期識別和干預至關重要。除運動外，應重視合理營養，規范鈣劑和維生素D的應用，盡可能減少骨毒性藥物暴露。值得注意的是越小的孩子越存在較大的生長潛能以及腰椎塑形，有臨床自發緩解的可能，應盡量避免不必要的治療。這種潛能同樣會受到基礎疾病和治療的影響，基于有限的證據，亟待完善相關研究。

對于兒童，雙膦酸鹽是兒童骨質疏松的首選治療方案，但目前治療的持續時間、強度以及長期治療的安全性有待商榷，一些新的值得期待的藥物在兒童骨質疏松治療上證據不足，特別是合成代謝的藥物，亟待一些高質量的研究去填補兒童骨質疏松管理的空缺。