唑來膦酸對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者假體周圍骨密度的影響

周偉 郭曉斌 劉禹 王亮亮 史佳偉 李榮群 周軍 楊惠林 耿德春 徐耀增

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，江蘇 蘇州 215006

全世界每年約有890萬例骨折是由骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的，平均每3秒就有一例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生[1]。隨著我國步入人口老齡化社會，老年性髖部骨折的人數(shù)急劇增加，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)作為可以重建患者髖關(guān)節(jié)功能及改善患者生活質(zhì)量的手術(shù)，已經(jīng)成為老年髖部骨折的主流治療方式[2]。然而全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度急劇丟失的現(xiàn)象已經(jīng)被越來越多的人所意識到[3]，并且這種現(xiàn)象會在術(shù)后持續(xù)相當(dāng)長的一段時間[4]。假體周圍骨密度的丟失將會導(dǎo)致無菌性松動和假體周圍骨折，從而大大減少假體的壽命，增加翻修率[5]。雙膦酸鹽作為治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，通過抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮作用，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用[6]。既往的研究顯示雙膦酸鹽能有效保護(hù)骨密度的丟失[7-9]，最新的研究也表明使用雙膦酸鹽能有效降低全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的翻修率[10]。唑來膦酸作為第三代的雙膦酸鹽，憑借其特殊的含氮雜環(huán)與骨骼緊密結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性的作用顯著增加，從而有效預(yù)防假體周圍骨密度的丟失，降低無菌性松動及假體周圍骨折的發(fā)生率，改善患者的生活質(zhì)量[9、11]。

絕經(jīng)后婦女是患骨質(zhì)疏松癥的最重要的人群，其骨密度以更快的速度丟失著，研究表明[12]，行非骨水泥型全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，低骨密度將影響假體的初始穩(wěn)定及延遲骨整合。然而絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的病人群體日益增多，這類病人由于更低的骨密度將導(dǎo)致關(guān)節(jié)置換術(shù)后面臨的問題更加嚴(yán)峻。此外，我們發(fā)現(xiàn)專門針對這類低骨密度病人群體開展有關(guān)雙膦酸鹽影響假體周圍骨密度的相關(guān)研究的數(shù)量并不多。所以本研究旨在探討唑來膦酸對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度和骨代謝標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 病例收集

本研究屬隨機(jī)單盲臨床對照實(shí)驗(yàn)，經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，收集2015年11月至2016年4月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)外科收治的32例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女合并髖部骨折需行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行隨訪研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的婦女(BMD≤-2.5)；②股骨頸、粗隆間骨折患者；③腎功能、血鈣水平正常；④無鈣片、骨化三醇及唑來膦酸過敏史；⑤簽署知情同意書；⑥植入生物性假體。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①髖關(guān)節(jié)翻修患者；②腎功能不全、低鈣血癥患者；③有鈣片、骨化三醇或唑來膦酸過敏史；④患有骨代謝相關(guān)疾病或長期服用影響骨代謝藥物的患者；⑤植入水泥型假體。

基于上述標(biāo)準(zhǔn)，入組32例患者根據(jù)SPSS 22.0 軟件的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生程序隨機(jī)分成兩組，對照組(16例，年齡74.4歲±5.7歲)和治療組(16例，年齡73.3歲±6.6歲)。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，兩組病例用藥前的一般資料(年齡、體重指數(shù)、左/右側(cè)髖)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者下地時間(術(shù)后至第一次下地活動的時間間隔)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。患者的一般資料見表1。

表1 治療組(唑來膦酸組)和對照組中患者的一般數(shù)據(jù)比較Table 1 Baseline characteristics of patients in the ZOL (zoledronic acid)and control groups (BMI: body mass index)

?獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)#Fisher 精確檢驗(yàn)

?IndependentttestMann-Whitney U test#Fisher exact test

1.2 分組情況

對照組病人僅接受基礎(chǔ)治療(口服碳酸鈣D3片1 200 mg/d及骨化三醇膠囊0.50 μg/d)；治療組除接受基礎(chǔ)治療外，于術(shù)后5～7天使用5 mg唑來膦酸靜脈滴注。所有患者使用生物型假體，其假體柄、股骨頭、髖臼臼杯及髖臼外襯均由Zimmer或Smith and Nephew公司提供。所有全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)均由同一名高年資骨科醫(yī)師完成，采用髖關(guān)節(jié)后外側(cè)切口，分離臀大肌，切斷外旋短肌群，切開關(guān)節(jié)囊，植入生物性假體，負(fù)壓引流留置1 d，預(yù)防性使用抗生素1 d，常規(guī)給予抗凝藥物預(yù)防深靜脈血栓形成。術(shù)后鼓勵患者早期扶助行器下地活動，半年后完全負(fù)重行走。

1.3 資料收集

假體周圍的骨密度測量范圍按照Gruen分區(qū)法分7個區(qū)，所有患者于術(shù)后一周使用雙能X線骨密度儀(Lunar Corporation, Madison, WI, U.S.)測量假體周圍7個區(qū)的骨密度值作為基線水平，于術(shù)后3個月、6個月、12個月分別收集兩組的骨密度值。所有患者于術(shù)前清晨(08∶30～09∶30)空腹采血行血清學(xué)檢查測定骨代謝標(biāo)志物的水平，于術(shù)前測定的骨吸收標(biāo)志物(β-CTX)、骨形成標(biāo)志物(TP1NP)、25(OH)D的水平作為基線水準(zhǔn)，于術(shù)后3個月、6個月、12個月清晨(08∶30～09∶30)空腹收集兩組的相關(guān)骨代謝標(biāo)志物的水平。此外，記錄患者術(shù)前，術(shù)后3個月、6個月、12個月的Harris評分。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況

本實(shí)驗(yàn)共入組32例患者，術(shù)后3個月32例患者均獲得隨訪，術(shù)后6個月對照組有1例患者失訪(共獲隨訪31人)，12個月時聯(lián)系回訪，術(shù)后12個月對照組1例、實(shí)驗(yàn)組1例患者失訪(共獲隨訪30人)，將獲得資料進(jìn)行整理和分析。

2.2 假體周圍骨密度的變化

兩組患者術(shù)后3個月、6個月、12個月Gruen1-7區(qū)的骨密度均呈不同程度下降(表2)，但是術(shù)后6個月在Gruen1區(qū)(-11.2% VS -4.4%)、Gruen4區(qū)(-4.2% VS -1.2%)、Gruen6區(qū)(-9.2% VS -4.5%)、Gruen7區(qū)(-22.7% VS -16.0%)和術(shù)后12個月在Gruen1區(qū)(-19.4% VS -8.3%)、Gruen2區(qū)(-9.2% VS -4.3%)、Gruen4區(qū)(-6.0% VS -1.5%)、Gruen6區(qū)(-11.2% VS -6.1%)、Gruen7區(qū)(-27.7% VS -19.7%)對照組的骨密度丟失顯著高于實(shí)驗(yàn)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后使用唑來膦酸6個月后即可表現(xiàn)出抑制骨密度丟失的作用(Gruen1、4、6、7區(qū))，并且于術(shù)后12個月(Gruen1、2、4、6、7區(qū))持續(xù)表現(xiàn)出對骨量的正向保護(hù)作用(圖1、圖2)，術(shù)后Gruen1、7區(qū)的骨密度丟失最為顯著，唑來膦酸對其有明顯的保護(hù)作用(圖3)。

表2 比較兩組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)Gruen 1-7區(qū)假體周圍骨密度的變化值Table 2 Relative differences in periprosthetic bone mineral density (BMD) across all Gruen zones in the control and ZOL groups during the first year after surgery(%,

圖1 術(shù)后不同時間點(diǎn)在Gruen各區(qū)對照組骨密度相對于基線變化百分率Fig.1 Relative difference in periprosthetic BMD(bone mineral density) from baseline in all zones in the control group during the first year after the operation

圖2 術(shù)后不同時間點(diǎn)在Gruen 各區(qū)治療組(唑來膦酸組)骨密度相對于基線變化百分率Fig.2 Relative difference in periprosthetic BMD from baseline in all zones in the ZOL(zoledronic acid) group during the first year after the operation

圖3 治療組和對照組Zone1、7 區(qū)骨密度變化百分率比較 (*P<0.05,**P<0.01; C-Zone1=對照組Gruen1區(qū)；Z-Zone1=治療組Gruen1區(qū)；C-Zone7=對照組Gruen7區(qū)；Z-Zone7=治療組Gruen7區(qū))Fig.3 Relative difference in periprosthetic BMD from baseline in the control and ZOL groups in Gruen zones 1 and 7 (*P<0.05,**P<0.01; C-Zone 1=Zone 1 in control group; Z-Zone 1=Zone 1 in the ZOL group; C-Zone 7=Zone 7 in control group; Z-Zone 7=Zone 7 in ZOL group)

2.3 骨代謝標(biāo)志物的變化

對照組骨吸收標(biāo)志物(β-CTX)水平于術(shù)后3個月呈上升趨勢，術(shù)后6、12個月呈下降趨勢，實(shí)驗(yàn)組骨吸收標(biāo)志物(β-CTX)術(shù)后3、6、12個月均呈下降趨勢，兩組術(shù)后3個月(-42.9% VS 3.9%)、6個月(-47.1% VS -2.4%)、12個月(-49.0% VS -4.3%)β-CTX較基線的下降水平有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)(圖4)。兩組的骨形成標(biāo)志物(TP1NP)水平均于術(shù)后3個月上升，術(shù)后6、12個月下降，并于術(shù)后12個月(-27.6% VS 11.4%)時TP1NP較基線的變化水平有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖5)。影響骨代謝的重要物質(zhì)25(OH)D的水平于術(shù)后3、6、12個月在兩組中均呈穩(wěn)定增長，兩組間25(OH)D的水平變化并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖6)。

2.4 Harris評分

兩組患者術(shù)前的Harris評分無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后兩組的Harris評分均明顯升高，但在術(shù)后6個月(75.6±8.9 VS 82.0±8.4)、12個月(80.9±7.7 VS 89.5±8.0)實(shí)驗(yàn)組的Harris評分顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

3 討論

假體周圍骨量的丟失是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的一個常見問題，并且相關(guān)研究已經(jīng)證明它與假體周圍骨折、無菌性松動、翻修的發(fā)生顯著相關(guān)[5]。術(shù)中的損傷、磨屑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、應(yīng)力遮擋被認(rèn)為是導(dǎo)致骨量丟失的主要原因[13]。目前并沒有一個標(biāo)準(zhǔn)的方案來預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨量的丟失，一些研究報道雙膦酸鹽能夠有效降低假體周圍骨密度的丟失、假體周圍骨折的發(fā)生率以及翻修率[7-10]。少有專門針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女這一特殊人群在行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，研究唑來膦酸或者阿侖膦酸對其假體周圍骨密度的影響。本研究就是針對這一類特殊病人群體行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，探討唑來膦酸聯(lián)合鈣及骨化三醇對假體周圍骨密度及骨代謝標(biāo)志物的影響。

本研究結(jié)果顯示，唑來膦酸在術(shù)后6個月能有效降低Gruen1、4、6、7區(qū)的骨密度丟失，術(shù)后12個月能有效降低Gruen1、2、4、6、7區(qū)的骨密度丟失。Scott教授[9]發(fā)現(xiàn)唑來膦酸在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后6 w、6 m、1 y、2 y對Gruen1、4、6、7區(qū)骨密度有明顯的保護(hù)作用，這與我們的研究結(jié)果基本一致。但是在他的研究中，Gruen1區(qū)的骨密度在術(shù)后呈上升趨勢，尤其在唑來膦酸鹽組中，而我們的結(jié)果顯示Gruen1-7區(qū)的骨密度在術(shù)后均呈不同程度下降。我們推測造成差異的原因很可能和病人群體的不同有關(guān)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的婦女在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度的丟失可能以更大的速度和強(qiáng)度進(jìn)行著。

表3 比較兩組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)骨代謝標(biāo)志物的變化值Table 3 Relative differences in levels of bone metabolism markers in the control and ZOL groups during the first year after surgery (%,

圖4 術(shù)后不同時間點(diǎn)兩組骨吸收標(biāo)志物(β-CTX)相對于基線變化百分率 (*P<0.05,**P<0.01)Fig.4 Relative difference in bone resorption marker from baseline (β-CTX) in the control and ZOL groups during the first year after the operation (*P<0.05, **P<0.01)

圖5 術(shù)后不同時間點(diǎn)兩組骨形成標(biāo)志物(TP1NP)相對于基線變化百分率 (*P<0.05,**P<0.01)Fig.5 Relative difference in bone-formation marker (TP1NP) from baseline in the control and ZOL groups during the first year after the operation (*P<0.05,**P<0.01)

圖6 術(shù)后不同時間點(diǎn)兩組25(OH)D相對于基線變化百分率 (*P<0.05,**P<0.01)Fig.6 Relative difference in 25(OH)D from baseline in the control and ZOL groups during the first year after the operation (*P<0.05,**P<0.01)

β-CTX是反映骨吸收的一個很好的指標(biāo)，有研究表明[14]唑來膦酸能有效降低骨質(zhì)疏松病人血清中β-CTX的水平。我們的研究結(jié)果顯示，唑來膦酸在術(shù)后3個月即表現(xiàn)出對骨吸收標(biāo)志物β-CTX的顯著抑制作用，并且這種作用可以持續(xù)到術(shù)后一年。Kobayashi教授[15]發(fā)現(xiàn)在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后對照組中P1NP (骨形成標(biāo)志物)和NTx(骨吸收標(biāo)志物)均呈不同程度上升，可能是由于手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致。我們的結(jié)果與其基本一致，并且我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)骨形成標(biāo)志物TP1NP在術(shù)后12個月與骨吸收標(biāo)志物β-CTX的表現(xiàn)一致，呈現(xiàn)下降趨勢，我們推測TP1NP的下降可能是由于成骨和破骨細(xì)胞之間的偶聯(lián)機(jī)制導(dǎo)致。骨代謝標(biāo)志物在抗骨質(zhì)疏松治療后短期內(nèi)即可反映治療效果，而骨密度在治療后短期內(nèi)難以得到有效改善[16]。我們的研究結(jié)果顯示，β-CTX的變化表現(xiàn)出顯著差異早于骨密度的變化(3個月 VS 6個月)。所以，聯(lián)合骨密度和骨代謝標(biāo)志物檢查(而不單單是骨密度檢查)，能更早更準(zhǔn)確的反映出唑來膦酸對病人的療效。

表4 比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時間點(diǎn)的Harris評分Table 4 Harris hip scores in the ZOL and control groups during the first year after the operation

維生素D的缺乏在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松病人中很普遍[17]。有研究表明維生素D能增加雙膦酸鹽的響應(yīng)率及減少不良反應(yīng)[18]。血清中25(OH)D的缺乏在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的病人中非常常見，其可能有一定的骨整合作用[19]。骨化三醇是活性的維生素D，很早就被認(rèn)可用來治療絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥[20]。在本研究中，聯(lián)合唑來膦酸、鈣及骨化三醇來防止全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度的丟失，并且檢測血清中25(OH)D水平的變化。我們發(fā)現(xiàn)在對照組和實(shí)驗(yàn)組中25(OH)D水平均呈穩(wěn)定增長，但是兩組之間并沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義，所以我們認(rèn)為唑來膦酸不會對25(OH)D的代謝產(chǎn)生影響。此外，術(shù)前術(shù)后骨化三醇的補(bǔ)充能穩(wěn)定增加25(OH)D水平，有利于保護(hù)假體周圍骨量。

Gerald Friedl教授[21]發(fā)現(xiàn)相比于對照組(未使用唑來膦酸)唑來膦酸可以提高全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的Harris評分。在我們研究中，兩組患者術(shù)后Harris評分較術(shù)前都有明顯的提高，但是在術(shù)后6、12個月實(shí)驗(yàn)組的Harris評分顯著高于對照組(P<0.05)，造成這種差異的主要原因是日常活動功能評分和疼痛評分。由于唑來膦酸可以減少骨量的丟失，所以在實(shí)驗(yàn)組中可能有更好的功能評分。并且有研究表明，唑來膦酸可以針對骨痛的發(fā)病機(jī)理發(fā)揮作用[22]。

使用雙膦酸鹽治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥是下頜骨壞死，但是它的發(fā)生率非常低而且大多數(shù)發(fā)生在腫瘤病人的治療中[23]。在我們的研究中，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只有兩例病人出現(xiàn)低熱反應(yīng)。對于唑來膦酸治療的安全性還有待更多長期和大樣本的研究。

本研究存在一些不足之處：①樣本量相對較少。②需要更長期的隨訪研究，以第一次翻修作為研究終點(diǎn)，從而觀察唑來膦酸能否延長假體的壽命。③所有的病人并不都是接受同一種假體的置換，假體設(shè)計的不同可能會對假體周圍骨量產(chǎn)生一定影響。

總之，本研究表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后接受5 mg唑來膦酸治療能有效減少假體周圍骨密度的丟失及改善骨的重建。并且唑來膦酸對骨代謝標(biāo)志物的影響于術(shù)后3個月就可以表現(xiàn)出來，早于骨密度的變化(術(shù)后6個月表現(xiàn)出差異)，聯(lián)合骨密度和骨代謝標(biāo)志物檢查能夠更早更精確的對治療效果進(jìn)行評估。本研究也表明唑來膦酸聯(lián)合骨化三醇和鈣劑對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女術(shù)后假體周圍骨密度的保護(hù)可能是一個更合理的治療方案，但需要更大樣本和更長期的隨訪研究來證實(shí)。