補腎固本方治療絕經后骨質疏松的臨床研究

于海洋 汪海燕 徐克武 強勝林 劉濤

1. 甘肅中醫藥大學附屬醫院， 甘肅 蘭州 730020 2. 甘肅中醫藥大學， 甘肅 蘭州 730000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP) 是臨床常見的慢性疾病，其特征是低骨量和骨質量的下降，導致骨脆性和骨折風險的增加。骨質疏松癥是由世界衛生組織(World Health Organization, WHO)定義為通過雙能X線吸收法測定為降低程度≥2.5個標準差、2.5個標準差偏低或低于平均峰值骨量的骨礦物質密度(年輕、健康成年人的平均值)。大約30%的絕經后婦女在美國和歐洲有骨質疏松癥[1]。OP主要癥狀是腰背疼痛、關節疼痛，還會伴有下肢無力、下肢痙攣，嚴重者可有身高縮短和駝背的發生，直到個體經歷骨折。特別是骨質疏松的髖部或椎體骨折，增加發病率和死亡率，影響個人的生活質量并帶來嚴重經濟負擔。目前西醫治療該病一般采用補鈣、非甾體抗炎藥、雙膦酸鹽、激素等，但長期服用經濟負擔大，對胃腸副作用大，甚至會引起子官內膜痛、乳腺癌、食管癌、腎結石等[2]。為了探討補腎固本方對治療絕經1年以上的骨質疏松患者的影響，本文對150例絕經后骨質疏松患者進行了觀察研究，現進行如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2016年12月甘肅中醫藥大學附屬醫院骨科接受診治的絕經后骨質疏松患者150例，采用隨機數字表法分為治療組75例和對照組75例。納入標準：①參照世界衛生組織(WHO) 在2004年發布骨質疏松的診斷標準[3]。同時具備全身疼痛，腰背疼痛作為主要部位，腰膝酸軟無力，癥狀逐漸加重，輕微外傷可致骨折；②年齡45～65歲，自然絕經一年以上婦女；③5年內未發現癌癥或接受相關治療；④未使用影響 BMD 的藥物；⑤無炎性反應，無慢性肝病、腎病、腫瘤等疾病史，無運動禁忌癥；⑥同意使用補腎固本方，按照醫囑定期治療，同意簽署知情同意書并積極配合治療，并接受隨訪。排除標準：①過早絕經(低于40歲)；②繼發性骨質疏松癥；③有心、腎功能異常者；④半年內服用過可影響骨代謝的藥物，如維生素 D、雌激素等；⑤拒絕隨訪者，對實驗藥物過敏者；⑥排除骨折患者。

兩組患者的年齡、體重、持續時間、BMI、骨密度(腰椎、股骨頸、股骨粗隆)等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

項目治療組(n=75)對照組(n=75)年齡(Y)50.24±5.7249.71±5.85 體重(kg)54.05±6.8653.75±7.86 持續時間(Y)8.37±4.988.21±4.11 BMI(kg/m2)21.51± 4.2521.84±4.53 BMD(g/cm2) 腰椎0.81±0.140.80±0.13 股骨頸0.62±0.120.61±0.09 股骨粗隆0.52±0.090.53±0.07

1.2 方法

1.2.1治療方法：治療組：補腎固本方，藥物組成：補骨脂20 g、淫羊藿20 g、黃芪10 g、黨參15 g、當歸15 g、肉蓯蓉20 g、烏藥9 g、狗脊10 g、甘草6 g。由甘肅中醫藥大學附屬醫院制劑室水煎濃縮成1∶1濃度煎劑。嚴格按照制作工藝加工成的膠囊，每粒含藥0.3 g，每次服用4粒，每天兩次。對照組: 給予阿倫磷酸鈉片(石藥集團歐意藥業有限公司，批號H20145703)，每天10 mg，每天早餐前30 min空腹口服。兩組患者均治療6個月，并于停藥后進行隨訪。

1.2.2觀察指標及方法：參照《中藥新藥臨床研究指導原則 (試行)》[4]。顯效： 臨床癥狀腰酸、骨痛等癥狀基本消失，骨密度較治療前明顯提高；有效：臨床癥狀有所改善，骨密度較治療前有所提高；無效：臨床癥狀以及骨密度等較治療前未改善。疼痛評價：采用數字疼痛分級法(VAS)，在治療前、治療后1 個月、治療后6 個月隨訪時各評價1次(具體做法：由0～10共11個數字構成，患者用0～10這些數字描述疼痛水平，數字越大，疼痛越重。0分：無痛；10分：最痛)。骨密度測定：采用美國Hologic雙能X線骨密度儀在治療前后對患者的腰椎、左側股骨頸、股骨粗隆進行測量。血清BGP、BALP、MMP-2、CT水平檢測：兩組患者在治療前后晨起空腹于肘部抽取靜脈血5 mL，分離血清，采用ELISA法檢測骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、血清基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)及降鈣素(CT)水平。安全評價和不良事件：治療前后分別進行血常規、肝腎功能、空腹血糖、尿糖檢測，進行安全性評價。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組顯效27例占36%，有效44例占58.67%，無效4例占5.33%，總有效率為94.67%。對照組顯效20例占26.67%，有效41例占54.67%，無效14例占18.67%，總有效率為81.33%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后疼痛評價比較

兩組患者在治療前及治療后1 個月、治療后6個 月隨訪疼痛相比較,有顯著性差異(P<0.05)。治療組改善效果顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后不同部位骨密度對比

在進行藥物治療前，兩組患者不同部位的 BMD不存在較大差異，無統計學意義(P>0.05)。在進行藥物治療后，兩組患者不同部位的BMD均有一定提升，差異存在統計學意義(P<0.05)，治療組改善效果顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

組別n治療前治療后1個月治療后6個月治療組75 6.21±1.37 4.28±1.76?#1.23±1.35?# 對照組75 6.42±1.455.26±1.89?3.43±1.47?

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后治療前后不同部位骨密度對比Table 3 Bone mineral density at difference sites of the two groups before and after

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05

2.4 血清BGP、BALP、CT、MMP-2水平檢測

兩組患者在治療前BGP、BALP、CT、MMP-2相比較,有顯著性差異(P<0.05)。治療組與對照組相比較能夠明顯提高BGP、ALP、CT水平，降低MMP-2水平，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后治療前后不同部位骨密度對比Table 4 Bone mineral density at difference sites of the two groups before and after

注：與對照組比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05

2.5 藥物不良反應

治療前后，兩組患者的血常規、肝腎功能、空腹血糖、尿糖檢測功能無明顯變化(P>0.05)。治療組1例患者出現皮膚過敏，胃燒灼感，不良反應發生率為1.33%；對照組1例患者出現皮膚過敏，1例惡心、納差，不良反應發生率為2.67%，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。停藥后不良反應均自行消失。

3 討論

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是由于婦女絕經后，卵巢功能衰退，導致雌激素分泌水平逐漸下降，從而導致骨質疏松的患病率增加[5]。從1960年開始，絕經和骨質疏松癥之間的聯系首先被發現，雌激素治療是防止骨質流失的標準，但雌激素缺失誘發骨質流失標準及內在影響機制尚不明確。至到2001年初婦女健康倡議(WHI)的研究中，發現雌激素治療能夠增加心臟病和乳腺癌患病率[6]。盡管風險很小，但每年1 500個使用者中就有1例患者。據估計，絕經后骨質疏松癥影響到全世界2億名婦女，僅歐洲、美國和日本就有7 500萬人[7]。骨質疏松性骨折不僅意味著巨大的經濟成本，而且會導致長期后果，如慢性疼痛、畸形、抑郁、殘疾甚至死亡。髖部骨折是骨質疏松癥在醫療系統中的重要負擔，但其他骨質疏松相關的骨折，尤其是脊椎骨折，也導致發病率較高。盡管對骨質疏松癥具有有效的預防和治療方法，但對其診斷和治療仍在更新。骨質疏松癥是一個全球性的問題，其發病率今后50年將進一步增加，迫切需要減少這種趨勢[8,9]。中醫藥在治療PMOP的機制研究已經取得了重大進展，能夠通過調節內分泌、增強細胞以及體液免疫功能，減少氧自由基的產生，增加骨密度，增強骨抗彎曲以及抗壓縮的能力，促使骨小梁顯微結構破壞得到改善和修復，能夠整體調節，糾正機體激素失衡，并且還具有毒副作用小等優勢，提高臨床治療的效果[10]。

中醫認為：腎為先天之本，主骨藏精生髓。腎中精血虧虛，髓失所養，骨髓化生無源，骨枯髓空，腎虛不能溫運脾陽，則氣血乏源，肌肉瘦削，發為骨痿、虛勞，致骨骼軟弱不堅、腰脊屈曲短縮、下肢難以負重，故導致骨質疏松。臨床上，OP多以“腎虛-髓失所養-骨枯髓空-骨肉不相親”為病機特點，認為腎虛是引起原發性骨質疏松癥的主要原因，“腎藏精，精生髓，髓生骨，……髓在骨內，髓足者則骨強”(《醫經精義》)。補腎固本方是甘肅中醫藥大學附屬醫院專家依據“骨枯髓空”、“骨肉不相親”病機理論指導下擬定的治療OP的臨床經驗方[11]。方中補骨脂溫腎助陽，“能暖水臟，陰中生陽，壯火益土”(《本草經疏》)；淫羊藿補腎壯陽、強筋健骨，“補腰膝”、“堅筋骨”、“益精氣，強筋骨，補腰膝”(《本草綱目》)，二藥合用，則可溫腎助陽、益精填髓、強腰壯骨；黃芪、黨參、當歸益氣健脾，活血通絡，以增后天氣血生化之源，脾腎互補；肉蓯蓉補腎陽、益精血，燙狗脊補肝腎、強腰膝，烏藥行氣止痛，溫腎散寒，引藥入下元，此既培補后天生化之源以充腎精，又達到補中寓通，補而不滯之目的。諸藥合用，共取固本增骨、益氣健脾、活血通絡之功效，標本兼顧，有效緩解OP癥狀。

BGP又稱γ-羧基谷氨酸蛋白,主要由成骨細胞產生和分泌,在新骨形成時,與羥磷灰石的鈣離子蝥合,沉積于骨基質中,是骨形成的特異性指標,可直接反映骨形成的狀況,骨鈣素含量升高,直接反映成骨細胞的活性。骨源性ALP由成骨細胞合成,成骨細胞中含有大量的骨源性ALP,其主要集中在骨化部位,當成骨細胞增生活躍時,成骨細胞分泌骨源性ALP入血,造成血中ALP活性升高,因此測定ALP活性可準確反映骨形成的活躍程度。CT是人體甲狀旁腺分泌的一種激素,其生理功能是抑制破骨細胞的活性,當身體CT不足時會出現骨吸收活躍[12]。MMP-2是由成骨細胞分泌的，在骨重建過程中通過降解骨基質，啟動骨吸收與形成，是反映骨吸收與骨形成相互調節的偶聯因子。血清MMP-2與骨形成指標、骨吸收指標呈正相關。本研究顯示補腎固本方能明顯提高BGP、ALP、CT水平，降低MMP-2水平?？梢砸种乒俏?又能促進骨形成,還可以提高激素水平。本組資料顯示，治療組有效率明顯高于對照組，通過6個月隨訪發現，中藥補腎固本方能有效改善患者疼痛和增加骨密度，藥物的安全性良好，從而有利于提高患者的生活質量。

補腎固本方作為中成藥，成分復雜，其治療骨質疏松是通過抑制骨吸收、促進骨生成還是促進骨骼礦化，通過單一途徑還是多途徑目前尚不明確，其藥理成分及作用途徑還需進一步實驗證實。