脂肪因子與膝骨關節炎發病機制及補腎活血中藥關系的研究概況

郭金花 徐福東

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是指膝關節以關節軟骨退變和繼發骨質增生為特征的疾病[1]，多見于老年人，以疼痛、腫脹、僵硬、功能受限為特點，嚴重時導致關節畸形，甚至喪失關節功能，影響患者正常生活和工作。目前KOA發病機制不明確且缺乏良好的治療標準，對個人、家庭及社會帶來巨大經濟負擔，因而成為現代醫學的難題。積極探索KOA的發病機制及可能的影響因子，以尋求有效的治療方法成為新的研究熱點。近年來研究證實脂肪因子可影響KOA的發生發展，而補腎活血中藥對其有一定調節作用。探索脂肪因子與KOA及補腎活血中藥的關系，有利于進一步了解KOA的發病機制及中醫藥治療KOA可能的作用機制。

1 脂肪因子與KOA

以往研究多認為脂肪代謝與心血管疾病[2]、2型糖尿病[3]、肝炎[4]等關系密切，肥胖一直被認為是骨關節炎的危險因素[5-6]。近年來隨著脂肪因子的研究范圍越來越廣、越深入，有相當一部分研究表明脂肪因子與骨關節炎存在密切關系，瘦素、脂聯素、抵抗素以及脂質運載蛋白研究較多[7-11]，脂肪組織功能障礙與某些慢性關節病（如KOA）密切相關[12]，但國內外均未見系統性報道，研究多處于基礎實驗階段，臨床報道仍相對欠缺。

1.1 瘦素 自1995年Halaas等利用DNA重組技術合成該蛋白以來，瘦素對關節軟骨形成和蛻變過程的影響正逐步被人們了解。作為脂肪組織產生的細胞因子之一的瘦素，以往研究多集中在與肥胖密切聯系的糖尿病、減肥等方面，而在骨關節炎中的研究相對較少，近年來對于該因子在骨關節炎中的作用正逐漸被發現，一些學者鑒于其與關節軟骨、炎癥因子等的密切關系，認為肥胖人群與骨關節炎之間的聯系不僅僅是以往公眾所認為的生物力學作用這一因素，瘦素可能是聯系兩者的潛在影響因子，可作為骨關節炎發生、發展的重要參考標志物[13-14]。

1.1.1 瘦素與關節軟骨 眾多動物實驗及人體試驗結果提示，瘦素可從不同方式影響關節軟骨細胞的狀態，抑制其生長，而促進骨質增生，進而導致KOA的病程不斷加重。賈鵬等[15]通過在白色封閉群大鼠（sprague-dawley rats，SD rats）膝關節腔內注射瘦素，觀察小鼠脛骨平臺軟骨中瘦素及軟骨修復基因胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）的變化，結果發現OA關節軟骨Leptin、IGF-Ⅰ的表達明顯高于正常關節軟骨。Zhao等[16]在研究中發現高劑量的瘦素可降低軟骨祖細胞遷移的能力，抑制其成軟骨潛能，增加其成骨能力，瘦素介導的軟骨祖細胞分化行為，間接誘導了KOA的進展。Stannus等[17]通過檢測不同KOA病變程度的老年人群血液，檢測器血液中瘦素水平，發現血液中瘦素含量高低與其關節腔狹窄程度成正比。提示筆者瘦素對關節軟骨可能起破壞性作用，肥胖對骨關節炎的作用可能由瘦素來介導。Williams等[18]及何凡等[19]也有相似的發現，其在研究中觀察到瘦素與IL-6等炎癥因子可在某種程度上加速KOA的發病和進展。綜上可見體內瘦素水平與KOA嚴重程度成正相關，具體作用機制可能與其參與KOA患者膝關節中軟骨基質代謝有關，同時參與病理過程中炎癥的調節[20]。

1.1.2 瘦素與關節液 文獻[21]收集KOA患者手術中的膝關節液，檢測其瘦素水平并進行術前疼痛評估，發現術前肥胖的女性KOA患者疼痛程度和關節液中瘦素水平正相關，提示KOA患者術前疼痛可能由瘦素水平較高導致。Cao等[22]及徐巨梁[23]通過研究發現瘦素濃度與關節軟骨的病變密切關聯，兩者呈正相關關系，意味著膝關節液中檢測到的瘦素水平高低可作為其病變程度的初步判斷。

1.1.3 瘦素與炎癥因子 一些研究發現，在關節中瘦素表現出親炎癥反應的現象，文獻[24]在臨床中觀察到KOA患者無論是血清瘦素，還是關節液瘦素，或者是白介素-6（interleukin-6，IL-6），其指標結果均與患者術前疼痛呈正相關關系，且女性在該方面表現得更為明顯，其具體作用機制在Koskinen等[25]及Register等[26]研究中有所發現，在體外培養過程中發現瘦素的參與可使IL-1誘導NO生成，并直接激活一氧化氮氧化酶（NOS）的表達，干擾軟骨細胞的生長和活性，間接導致炎癥反應。Conde等[27]，Yang等[28]及Scotece等[29]通過研究發現，瘦素主要通過其對應的受體和腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、干擾素γ（interferon-γ，INFγ）、IL、環氧化酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、NO等炎性因子結合產生生物學效應，在KOA等疾病中發揮作用，而炎癥又能刺激骨骼增生并產生骨刺[30]。

1.2 抵抗素 Li等[31]在一項meta分析中發現在OA患者中，抵抗素水平高度表達，且在男性中國年更為明顯。Koskinen等[32]通過研究發現血清抵抗素和關節液抵抗素均可檢測到，和性別、體重指數以及是否合并糖尿病無明顯聯系，但和OA關節液中IL-6、MMP-1及MMP-3濃度高低密切聯系，提醒筆者抵抗素對關節軟骨作用可能與炎癥和分解代謝因子有關，而使其成為一種防治OA藥物的可能作用靶點。Song等[33]研究亦有相似的結果，關節液中抵抗素水平與OA病情成正相關關系，無論是X線嚴重程度還是WOMAC各項評分均不例外。由此可見，關節液抵抗素或許可以作為KOA病情的潛在生物標志物。

1.3 脂聯素 脂聯素對機體有廣泛的保護作用，是唯一發揮保護作用的脂肪因子，其在骨關節炎中對軟骨的作用，不同學者觀點不同。高凱[34]認為脂聯素在OA的進展中起保護作用，通過檢測關節液中脂聯素水平高低對判斷OA病變嚴重的程度有幫助，可作為評價OA的一種生物標記物。de Boer等[35]持相同觀點，該研究團隊通過對OA軟骨生物化學分析，發現OA患者關節液中脂聯素高度表達，而其在血清中的水平與C-反應蛋白（highsensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平為負相關關系，可見脂聯素可抑制和減緩膝骨關節炎的炎癥反應，證實了脂聯素對軟骨的保護作用。而另外一些學者持相反態度，認為脂聯素可加速軟骨細胞破壞，可促使炎癥因子浸潤軟骨，加重OA。梁海波等[36]通過同位素標簽相對和絕對定量（isobaric tags for relmive and absolute quantification，iTRAQ）分析和免疫印跡技術（Western blot）驗證發現脂聯素在KOA患者的血清中的含量較高，從中猜測脂聯素蛋白可能是KOA發生發展過程中的生物標志物，這為KOA發生發展機制及血清標志物的研究提供了新的線索。Kang等[37]及Francin等[38]則在觀察中發現在KOA患者試驗組中脂聯素高度表達，并通過AMPK和JNK途徑增加了MMPs和iNOS的表達，導致其軟骨基質降解，但其濃度與KOA的嚴重程度未發現明顯的規律。

1.4 脂質運載蛋白 另有文獻[39]發現：分別敲除小鼠成骨細胞和脂肪細胞中的脂質運載蛋白2（Lipocalin 2，LCN2）基因，結果顯示，小鼠血液中LCN2水平分別降低了67%和27%。在分析了所有組織中的LCN2后發現其在骨骼中的表達水平至少高于脂肪組織十倍。文獻[40]通過實驗發現，成骨細胞負調控脂肪形成的轉錄因子（forkhead box O1，FoxO1）基因缺陷的小鼠成骨細胞表達出高量的LCN2，且該類小鼠食量及體重均比對照組少。該研究進一步闡述了肥胖與膝骨關節炎的關系可能不僅僅是生物力學及下肢力線的聯系，與其脂肪中產生的脂肪因子對骨關節炎發生發展過程中的因子及基因存在一定的聯系，有待進一步探索和深入研究。綜上可見，作為脂肪因子大家族中的瘦素、抵抗素、脂聯素、脂質運載蛋白等與骨關節炎有著密切的聯系，通過關節軟骨、關節液、炎癥因子、骨贅、軟骨下骨等多方位影響骨關節炎的病理過程。筆者認為，在KOA的發病機制及根本治療還未能有效得到解決的醫療水平上，若能從中有所發現，將可能提供一個更為有利的方向探索。

2 脂肪因子與補腎活血中藥

在中醫學中，因為KOA主癥為疼痛，多歸屬于“痹證”“骨痹”范疇，后期又因為疼痛而不敢過多行走，間接導致肌肉廢而不用，行走困難，又歸屬于“痿病”。中醫認為該病乃本虛標實引起，以肝腎虧虛為本，風、寒、濕、痰、瘀為標，KOA病程均較長，久病容易導致瘀。大量臨床研究證實臨床上KOA以肝腎虧虛證為主，補益肝腎、強壯筋骨是治療肝腎虧虛型KOA的關鍵。近年部分學者發現補益肝腎的中醫藥不僅可以很好地調節脂肪代謝，還可干預脂肪因子的分泌，但目前中醫藥干預脂肪因子的研究多在基礎研究階段，且以肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、肝炎等應用較多，而在骨關節炎方面的研究資料則較為匱乏。

2.1 脂肪因子與中藥復方 朱陽春[41]將補腎通督膠囊應用在類風濕關節炎中，發現試驗組治療后患者血清中瘦素水平明顯降低，且效果優于對照組。姚軍孝等[42]用熟地、山萸肉等組方而成的滋補腎精方藥液灌喂腎精不足的小鼠，結果發現試驗組小鼠血清瘦素及其受體水平明顯降低，而升高神經肽Y活性則增強。何君源等[43]在研究中發現由熟地、續斷等組成的補腎祛痰方可明顯降低超重腎虛型骨關節炎大鼠膝關節液中瘦素和MMP-13的mRNA含量，為補腎中藥在膝骨關節炎的臨床研究奠定了理論基礎。李瑤等[44]在以補腎活血為組方原則的研究中發現補腎活血組調節血脂的作用及脂肪因子水平顯著優于對照組。林寒梅等[45]發現補腎活血化痰中藥可提高體內血清脂聯素水平，而抑制抵抗素活性。研究發現補腎活血方可提高血清脂聯素水平，抑 制瘦 素[46-49]、hs-CRP[46-50]、TNF-α[46-48，50]、NO[46-47]水平，可見補腎活血方藥可降低瘦素活性，且對炎癥有一定抑制作用，減緩炎癥發生發展，提示補腎活血中藥治療肝腎虧虛型膝骨關節炎臨床療效顯著，其作用機制可能與此有關。趙盟[51]用壯骨蠲痹湯治療肝腎虧虛型膝骨關節炎早、中期患者，治療4周后發現試驗組患者的IL-18水平下降，而脂聯素水平較治療前則明顯上升，提示補腎壯骨中藥能有效調控脂聯素水平，抑制炎癥因子的表達，可顯著改善膝骨關節炎患者臨床癥狀。

2.2 脂肪因子與單味中藥 臨床中，治療肝腎虧虛型KOA的單味中藥有很多，如鹿茸、菟絲子、牛膝、枸杞、補骨脂、骨碎補、杜仲、淫羊藿等。張展等[52]在研究中發現鹿茸肽與TGF-β1聯合應用可以促進細胞外基質糖胺聚糖和二型膠原的聚集，可誘導脂肪間充質干細胞分化成軟骨細胞。而顧效瑜[53]則通過觀察發現灌喂鹿茸藥液的小鼠，其瘦素和脂聯素的mRNA水平明顯低于對照組，證實了單藥鹿茸對脂肪因子代謝的干預作用。Fujikawa等[54]通過研究發現杜仲葉提取物能提高血漿脂聯素水平，而抑制抵抗素和TNF-α的表達。徐玉順等[55]、蔡輝等[56]通過實驗發現淫羊藿可降低血脂水平，升高血清脂聯素水平，且其作用效果與藥物劑量高低成正比。由此可見鹿茸、枸杞、杜仲、淫羊藿等補益肝腎藥物不僅對抵抗素、脂聯素等脂肪因子有改善作用，同時還具有促進軟骨形成的作用。

隨著社會經濟發展及老齡化趨勢不斷加重，KOA受累人群將越來越廣，而具體發病機制仍不明，嚴重阻礙新的治療方法和藥物的開發，同時制約了部分KOA患者治療方式的選擇。隨著近年來脂肪因子與膝骨關節炎及中醫藥研究的不斷深入，KOA發病機制及治療選擇將可能帶來新的啟發。各種與脂肪因子、脂代謝紊亂相關的細胞因子、信號通路在KOA發病機制中的重要作用的發現，為進一步探索KOA提供了更多的依據。利用自體脂肪干細胞體內移植治療KOA成為一種可能，但需進一步研究[57]。而一些生物制劑和KOA相關的微小RNA模擬物已處于臨床試驗階段[58]。因此，根據KOA發病機制研發不同靶點的新型藥物有望在不久的將來改變目前KOA的防治現狀。

[1]葉紹仲，邵航，張俐.補腎活血法治療原發性骨關節炎的研究概況[J].風濕病與關節炎，2015，4（6）：58-60.

[2] Shibata R，Ouchi N，Ohashi K，et al.The role of adipokines in cardiovascular disease[J].J Cardiology，2017，70（4）：329-334.

[3] Bardini G，Rotella C M，Giannini S.Dyslipidemia and diabetes：reciprocal impact of impaired lipid metabolism and Beta-cell dysfunction on micro- and macrovascular complications[J].Rev Diabet Stud，2012，9（2-3）：82-93.

[4] Liang W，Tonini G，Mulder P，et al.Obesity-induced nafld：identification of transcriptional maser regulators controlling metabolic and inflammatory responses to high fat diet in liver and adipose tissue[J].J Hepatology，58（1）：S515-S515.

[5] Aaboe J，Bliddal H，Messier S P，et al.Effects of an intensive weight loss program on knee joint loading in obese adults with knee osteoarthritis[J].Osteoarthritis and Cartilage，2011，19（7）：822-828.

[6] Abbate L M，Jordan J M.Weight change in osteoarthritis[J].Osteoarthritis and Cartilage，2012，20（4）：268-270.

[7] Choe J Y，Bae J，Jung H Y，et al.Serum resistin level is associated with radiographic changes in hand osteoarthritis： crosssectional study[J].Joint Bone Spine，2012，79（2）：160-165.

[8] Yusuf E，Ioan-Facsinay A，Bijsterbosch J，et al.Association between leptin，adiponectin and resistin and long-term progression of hand osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2011，70（7）：1282-1284.

[9] Van Spil W E，Welsing PMJ， Kloppenburg M， et al.Crosssectional and predictive associations between plasma adipokine and adiographic signs of early-stage knee osteoarthritis： data from CHECK[J].Osteoarthr Cartil，2012，20（11）：1278-1285.

[10] Xu L，Zhu G B，Wang L，et al.Synovial fluid omentin-1 levels are inversely correlated with radiographic severity of knee osteoarthritis[J].Investig Med，2012，60（3）：583-586.

[11] Duan Y H，Hao D S，Li M，et al.Increased synovial fluid visfatin is positively linked to cartilage degradation biomarkers in osteoarthritis[J].Rheumatol Int，2012，32（4）：985-990.

[12] Filkova M，Liskova M，Hulejova H，et al.Increased serum adiponectin levels in female patients with erosive compared with non-erosive osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2009，68（2）：295-296.

[13] Adamczak M，Wiecek A.The adipose tissue as an endocrine organ[J].Semin Nephrol，2013，33（1）：2-13.

[14]何凡，徐建華，丁長海，等.膝骨關節炎患者血清瘦素水平變化及其臨床意義[J].安徽醫科大學學報，2013，48（5）：512-515.

[15]賈鵬，趙文國，王勇貴，等.瘦素對骨關節炎大鼠關節軟骨IGF-Ⅰ表達的影響[J].生物骨科材料與臨床研究，2014，11（2）：10-12.

[16] Zhao X，Dong Y，Zhang J，et al.Leptin changes differentiation fate and induces senescence in chondrogenic progenitor cells[J].Cell Death & Disease，2016，68（7）：e2188.

[17] Stannus O P，Cao Y，Antony B，et al.Cross-sectional and longitudinal associations between circulating leptin and knee cartilage thickness in older adults[J].Ann Rheum Dis，2015，74（1）：82-88.

[18] Williams G A，Callon K E，Watson M，et al.Skeletal phenotype of the leptin receptor deficient db/db mouse[J].J Bone Miner Res，2011，26（8）：1698-1709.

[19]何凡.脂肪細胞因子和炎癥因子對膝骨關節炎關節結構、骨密度的影響及與臨床實驗室指標的相關性研究[D].合肥：安徽醫科大學，2013.

[20] Perruccio A V，Mahomed N N，Chandran V，et al.Plasma adipokines levels and their association with overall burden of painful joints among individuals with hip and knee osteoarthritiss[J].J Rheumatol，2014，41（2）：334-337.

[21] Gross J B，Guillaume C，Gegout P P，et al.Synovial fluid levels of adipokines in osteoarthritis： Association with local factors of inflammation and cartilage maintenance[J].Bio-medicial Materials and Engineering，2014，24（1）：S17-S25.

[22] Cao H，Lin J，Chen W Q，et al.Baseline adiponectin and leptin levels in predicting an increased risk of disease activity in rheumatoid arthritis：A meta-analysis and systematic review[J].Autoimmunity，2016，49（8）：547-553.

[23]徐巨梁.骨關節炎患者脂肪細胞因子的表達及其與骨密度的相關性研究[D].蘇州：蘇州大學，2014.

[24] Ku J H，Lee C K，Joo B S，et al.Correlation of synovial fluid leptin concentrations with the severity of osteoarthritis[J].Clin Rheumatol，2009，28（12）：1431-1435.

[25] Koskinen A，Juslin S，Nieminen R，et al.Leptin enhances MMP-1， MMP-3 and MMP-13 production in human osteoarthritic cartilage and correlates with MMP-1 and MMP-3 in synovial fluid from OA patients[J].Clinical and Experimental Rheumatology，2011，29（1）：57-64.

[26] Register T C，Carlson C S，Adams M R.Serum YKL-40 is associated with osteoarthritis and atherosclerosis in nonhuman primates[J].Clin Chem，2014，47（12）：2159-2161.

[27] Conde J，Scotece M，Gomez R，et al.Adipokines： Biofactors from white adipose tissue. A complex hub among inflammation，metabolism，and immunity[J].Annals of the Rheumatic disease，2011，37（6）：413-420

[28] Yang W H，Liu S C，Tsai C H，et al.Leptin induces IL-6 expression through OBRl receptor signaling pathway in human synovial fibroblasts[J].PLoS One，2013，8（9）：e75551.

[29] Scotece M，Conde J，Lopez V，et al.Adiponectin and leptin：new targets in inflammation[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2014，114（1）：97-102.

[30] Dhinsa B S，Adesida A B.Current clinical therapies for cartilage repair， their limitation and the role of stem cells[J].Curr Stem Cell Res Ther，2012，7（2）：143-148.

[31] Li X C，Tian F，Wang F，et al.Clinical significance of resistin expression in osteoarthritis：a meta-analysis[J].Bio Med Research International，2014，2014：208016.

[32] Koskinen A，Vuolteenaho K，Moilanen T，et al.Resistin as a factor in osteoarthritis： synovial fluid resistin concentrations correlate positively with interleukin 6 and matrix metalloproteinases MMP-1 and MMP-3[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2014，43（3）：249-253.

[33] Song Y Z，Guan J，Wang H J，et al.Possible Involvement of Serum and Synovial Fluid Resistin in Knee Osteoarthritis：Cartilage Damage，Clinical， and Radiological Links[J].Journal of Clincal Laboratory Analysis，2016，30（5）：437-443.

[34]高凱.脂聯素在骨關節炎早期診斷中的應用及與關節退變的相關性研究[D].石家莊：河北醫科大學，2017.

[35] de Boer T N，van Spil W E，Huisman A M，et al.Serum adipokines in osteoarthritis； comparison with controls and relationship with local parameters of synovial inflammation and cartilage damage[J].Osteoarthritis and Cartilage，2012，20（8）：846-853.

[36]梁海波，蘇偉，羅世興，等.脂聯素蛋白在膝骨關節炎血清中的表達[J/CD].中華關節外科雜志：電子版，2016，10（5）：493-497.

[37] Kang E H，Lee Y J，Kim T K，et al.Adiponectin is a potential catabolic mediator in osteoarthritis cartilage[J].Arthritis research& Therapy，2010，12（6）：R231.

[38] Francin P J，Abot A，Guillaume C，et al.Association between adiponectin and cartilage degradation in human osteoarthritis[J].Oseroarthritid and Cartilage，2014，22（3）：519-526.

[39] Mosialou I，Shikhel S，Liu JM，et al.MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2[J].Nature，2017，543（7645）：385-390.

[40] Rached M T，Kode A，Silva B C，et al.FoxO1 expression in osteoblasts regulates glucose homeostasis through regulation of osteocalcin in mice[J].The Journal of Clinical Investigation，2010，120（1）：357-368.

[41]朱陽春.補腎通督膠囊治療類風濕性關節炎的臨床觀察及改善骨破壞機制研究[D].北京：北京中醫藥大學，2014.

[42]姚軍孝，王玉萍，沈世林，等.滋補腎精方對腎精不足證小鼠Leptin、Ob-R和NPY表達的影響[J].中華中醫藥雜志，2013，28（1）：253-255.

[43]何君源，唐劍邦，高大偉，等.補腎祛痰方對肥胖腎虛型骨關節炎大鼠相關因子表達的影響[J].中華中醫藥學刊，2017，35（12）：3071-3074.

[44]李瑤，張世亮.清眩顆粒干預代謝綜合征及其對脂肪因子的影響[J].河北中醫，2014，36（5）：662-667.

[45]林寒梅，逯克娜，白華.補腎活血化痰法對多囊卵巢綜合征患者血清脂聯素的影響[J].中醫中藥，2011，18（36）：90-92.

[46]帥波，沈霖，楊艷萍，等.補腎活血方治療早期缺血性股骨頭壞死患者的臨床研究[J].中國中醫骨傷科雜志，2013，21（1）：11-14.

[47]談珍瑜，鄒芝香，尤昭玲，等.補腎活血方對PCO大鼠瘦素、胰島素和皋酮影響的實驗研究[J].新中醫，2006，38（12）：87-88.

[48]王雁翔，王靈臺，丁桂芳.補腎方對大鼠實驗性脂肪肝胰島素瘦素抵抗的影響[J].中醫藥學刊，2006，24（5）：905-907.

[49]尹巧芝，陸華，李利民.補腎復方對去勢大鼠血脂及瘦素的影響研究[J].遼寧中醫雜志，2013，40（8）：1703-1705.

[50]潘曉瓊，林素珍，金斌斌，等.健脾補腎活血方對糖尿病腎病患者血清超敏C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α及尿單核細胞趨化蛋白1的影響[J].中國慢性病預防與控制，2016，24（10）：734-736.

[51]趙盟.壯骨蠲痹湯治療早、中期膝骨性關節炎的臨床療效及對IL-18和血清脂聯素的影響[J].中醫藥臨床雜志，2017，29（11）：1901-1905.

[52]張展，尹維田.鹿茸肽促進人脂肪來源間充質干細胞增殖及成軟骨分化的研究[D].長春：吉林大學，2011.

[53]顧效瑜.次黃嘌呤的減肥作用及其在鹿茸中的含量測定[D].長春：吉林農業大學，2016.

[54] Fujikawa T，Hirata T，Wada A，et al.Chronic administration of Eucommia leaf stimulates metabolic function of rats across several organs[J].Br J Nutr，2010，104（12）：1868-1877.

[55]徐玉順，沈思鈺，蔡輝，等.淫羊藿總黃酮對高脂血癥大鼠主動脈脂聯素受體表達的影響[J].中國動脈硬化雜志，2010，18（8）：594-598.

[56]蔡輝，趙智明，趙凌杰，等.淫羊藿總黃酮對高脂血癥大鼠血清脂聯素水平的影響[J].中國中醫急癥，2011，20（1）：93.

[57]王瀚，馬敏，尹峰.脂肪干細胞治療骨關節炎的研究進展及應用前景[J/OL].中華關節外科雜志（電子版），2016，10（3）：337-340.

[58]唐新，鄭果，陳卓，等.干擾小RNA下調瘦素受體抑制人骨關節炎軟骨細胞白細胞介素-1β和一氧化氮的信使RNA表達[J].華西醫學，2016，31（5）：854-858.