骨質(zhì)疏松癥藥物治療的有限元分析研究進展

王志鵬 宋敏 趙文韜 秦大平, 張宏偉 趙希云 李嬌 張曉剛*

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 7300002. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，骨強度下降，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。目前，已經(jīng)明確骨小梁和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)是OP骨強度的重要決定因素[2]，但藥物達到治療效果的骨微結(jié)構(gòu)改變對骨強度生物力學(xué)作用機制尚不清楚。近年來，應(yīng)用FEA研究藥物治療OP的骨微結(jié)構(gòu)和骨強度評估逐漸被認可。FEA應(yīng)用圖像掃描技術(shù)將OP骨骼進行三維建模，通過網(wǎng)格劃分、材料賦值、邊界條件設(shè)定等步驟，研究骨骼應(yīng)力應(yīng)變情況[3]，利用現(xiàn)有的工程學(xué)原理評估外周解剖部位的骨骼強度[4]，還能夠精確和詳細地評估骨小梁和皮質(zhì)骨內(nèi)的骨密度與骨強度變化。因此，通過FEA，可以研究單獨或聯(lián)合應(yīng)用藥物對骨微結(jié)構(gòu)機械能力的影響，確定不同藥物的生物力學(xué)作用機制。

1 促進骨形成藥物

1.1 甲狀旁腺激素(PTH)

特立帕肽是一種重組甲狀旁腺激素，其對OP患者的髖關(guān)節(jié)有積極影響，可降低骨折的風(fēng)險。Borggrefe等[5]將QCT掃描的52例絕經(jīng)后嚴重OP婦女脛骨建立FE模型，分析表明特立帕肽治療24個月后股骨頸屈曲指數(shù)、彎曲強度持續(xù)改善。Nishiyama[6]通過HR-pQCT掃描特發(fā)性O(shè)P(IOP)絕經(jīng)前女性的遠端橈骨和脛骨，發(fā)現(xiàn)18個月的特立帕肽治療對IOP女性的中軸和外周骨骼都是有益的。Farahmand等[7]為對比特立帕肽和利塞膦酸鈉治療男性糖皮質(zhì)激素性O(shè)P(GIOP)的療效，在基線、6和18個月通過HR-pQCT掃描建立T12非線性有限元模型，并進行前屈、軸向壓縮和扭轉(zhuǎn)模擬，發(fā)現(xiàn)骨形成標記物的變化與GIOP患者椎體強度的改善呈正相關(guān)，但不與利塞磷酸鈉呈正相關(guān)。Altman等[8]對阿侖膦酸(ALN)、PTH或PTH和ALN聯(lián)合治療的30只雌性大鼠進行標準和單獨的骨小梁分割微觀結(jié)構(gòu)有限元分析，發(fā)現(xiàn)將PTH與抗骨吸收治療相結(jié)合，可最大限度地發(fā)揮PTH的有效性。抗骨吸收聯(lián)合與單獨PTH治療相比最優(yōu)異的解剖部位是髖關(guān)節(jié)，尤其是在PTH與雙膦酸鹽或狄諾塞麥組合時[9]。有研究表明[10]絕經(jīng)后OP婦女之前用阿侖膦酸鈉治療可能會影響切換到特立帕肽對體積BMD和髖關(guān)節(jié)強度的作用。Tsai等[11]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥轉(zhuǎn)換為特立帕肽治療后會出現(xiàn)脛骨和橈骨遠端BMD、皮質(zhì)厚度、骨強度的下降，而特立帕肽或兩者聯(lián)合轉(zhuǎn)換為狄諾塞麥治療則出現(xiàn)升高。即使特立帕肽能成功使用在利塞膦酸鈉或阿侖膦酸鈉治療的患者，也需要更長的療程來達到治療效果。

1.2 人類硬化蛋白單克隆抗體

骨硬化蛋白是成骨細胞介導(dǎo)的骨形成抑制劑，Romosozumab是結(jié)合硬化蛋白的單克隆抗體，與安慰劑、特立帕肽和ALN相比，可顯著增加面積BMD[12]。Graeff等[13]對低BMD的32名絕經(jīng)后女性和16名男性使用Romosozumab或安慰劑治療，在基線、3和6個月時通過QCT掃描L1-2和HR-QCT掃描T12建立有限元模型，表明服用3個月的Romosozumab會使椎體骨小梁和皮質(zhì)骨質(zhì)量、結(jié)構(gòu)快速改善，增加整體骨強度并持續(xù)6個月。Keaveny[14]通過CT掃描Romosozumab、安慰劑或特立帕肽治療12個月后絕經(jīng)后低骨量女性的L1椎體和股骨近端，F(xiàn)EA表明Romosozumab對于椎體或非椎體部位的骨強度和BMD均有改善。

2 骨吸收抑制劑

2.1 雌激素類藥物

雌激素可促進骨有機質(zhì)合成和骨重建，同時可直接抑制破骨細胞，在有效抑制濃度范圍內(nèi)可造成破骨細胞凋亡。Brouwers等[15]切除成年雌性大鼠卵巢后，用微CT掃描近端脛骨建立第0、4周三維有限元模型，發(fā)現(xiàn)雌激素下降后干骺端的骨體積分數(shù)嚴重減少，骨量丟失明顯，骨小梁數(shù)量和連接性降低、骨小梁分離度增加，剛度和骨強度均下降。而將大鼠卵巢切除后給予替勃龍治療，微CT掃描脛骨建立有限元模型，表明在14、34、54周骨骼剛度、屈服強度、屈服應(yīng)變和極限應(yīng)力均顯著增加，但骨量無明顯增加[16]。推斷雌激素治療后較高的骨強度可能使骨小梁結(jié)構(gòu)適應(yīng)骨量減少，或者它可以彌補損失的骨小梁結(jié)構(gòu)。

2.2 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽類能在破骨細胞進行骨吸收活動時被其攝取，抑制破骨細胞的功能，并通過減少骨轉(zhuǎn)換來增加骨量。由于雙膦酸鹽已被證明可以預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松性骨折，Inoue等[17]將15名具有正常腎功能的免疫球蛋白A腎病患者隨機分為三組：骨化三醇，四烯甲萘醌或雙膦酸鹽組。在治療開始和6個月后，基于MDCT的有限元分析發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽在GIOP的預(yù)防中有積極作用，與骨化三醇相比，雙磷酸鹽明顯改善了模擬骨折負荷和骨結(jié)構(gòu)指標。

2.3 抗體藥物

狄諾塞麥是一種人源性的RANKL單克隆抗體，通過靶向調(diào)節(jié)骨重塑失調(diào)和重塑速率來降低椎體和非椎體骨折的風(fēng)險。一項[18]FEA研究表明，髖關(guān)節(jié)強度在狄諾塞麥治療12、36個月時均增加，椎體骨強度增加較髖關(guān)節(jié)高，骨小梁和皮層骨強度均改善。Zebaze[19]對比狄諾塞麥和安慰劑治療的絕經(jīng)后OP女性，在基線和36個月通過MDCT掃描建立髖關(guān)節(jié)有限元模型，發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥使總皮質(zhì)的孔隙度(骨的強度和剛度隨著孔隙度的增加而減少)相對于基線降低3.6%，髖關(guān)節(jié)強度比基線增加7.9%。同時，狄諾塞麥也可減少橈骨遠端皮層孔隙度[20]。聯(lián)合特立帕肽和狄諾塞麥治療比單獨使用更能提高椎體和髖部骨密度[21]，然而，這種聯(lián)合對骨微結(jié)構(gòu)和骨強度的影響是未知的。Tsai等[22]將94位絕經(jīng)后OP女性隨機分為特立帕肽、狄諾塞麥或兩者聯(lián)合組，12個月后在遠端脛骨和橈骨進行HR-pQCT掃描并進行FEA，結(jié)果示在特立帕肽組兩個位點體積BMD沒有變化，但其他組均增加；骨強度和破壞載荷在特立帕肽組中沒有改變，但在其他兩組中是增加的，聯(lián)合組尤甚。

2.4 組織蛋白酶K抑制劑

人類組織蛋白酶K缺乏可導(dǎo)致骨量增加。奧達卡替是由破骨細胞分泌的組織蛋白酶K的一種選擇性、可逆性抑制劑。Brixen等[23]在為期2年的隨機、對照、雙盲試驗中，給予214名具有低BMD的絕經(jīng)后女性奧達卡替或安慰劑治療。FEA顯示第1年腰椎面積BMD奧達卡替組較安慰劑組高出3.5%；6個月后，奧達卡替治療組髖部體積BMD和椎體的抗壓強度以及骨小梁體積BMD和骨強度均有較大的增加。Cheung等[24]對214名絕經(jīng)后女性的遠端橈骨和脛骨進行有限元建模，分析發(fā)現(xiàn)兩個位點的骨小梁和皮質(zhì)層體積BMD、厚度和骨強度在奧達卡替組顯著增加，表明奧達卡替通過增加上述指數(shù)以及降低孔隙度來改善橈骨和脛骨遠端的骨強度。同時，Cabal[25]等通過有限元分析奧達卡替對照ALN治療去勢雌猴橈骨遠端的骨強度動態(tài)變化，結(jié)果表明奧達卡替治療20個月可維持正常的骨小梁生物力學(xué)特性，并可與ALN相媲美。

3 雙重作用藥物

鍶鹽的代表藥物是雷奈酸鍶，具有雙重作用的抗OP藥物。雷奈酸鍶通過在保持骨形成的同時減少骨吸收來防止骨丟失，并且可以改善骨微結(jié)構(gòu)和骨強度[26]。Boyd[27]等用含有雷奈酸鍶的飲食喂養(yǎng)雌性大鼠104周，通過μCT掃描L5椎體，建立模擬軸向壓縮試驗的FE模型。雷奈酸鍶組中的載荷轉(zhuǎn)移從皮層和小梁間隔之間的相等分布轉(zhuǎn)移到由小梁支撐更多負載，水平應(yīng)力平均降低，并且更均勻分布。結(jié)果表明，獨立于骨鍶含量，骨微結(jié)構(gòu)適應(yīng)性對雷奈酸鍶暴露增加的骨強度起主要作用，負荷分布變化會更有利于抵抗骨折的發(fā)生。Rizzoli等[28]在共計88例樣本的隨機雙盲、多中心研究中通過HR-pQCT、微FEA和生物力學(xué)相關(guān)參數(shù)評價研究表明，雷奈酸鍶對OP女性脛骨遠端骨微結(jié)構(gòu)力學(xué)參數(shù)的改變超過ALN。

4 促進骨礦化藥物

維生素D和鈣補充劑被推薦用于OP患者的基線治療。目前來看，還沒有鈣劑和維生素D的相關(guān)有限元研究，但Claire等[29]在測定健康絕經(jīng)后白人女性橈骨及脛骨遠端的面積BMD后，用HR-pQCT掃描建立模型，有限元分析骨強度，并通過食物頻率問卷來評估膳食蛋白質(zhì)和鈣的攝入情況。結(jié)果表明，橈骨和脛骨的預(yù)測破壞載荷(破壞載荷的差異性與面積骨密度的改變、皮質(zhì)骨和骨小梁微結(jié)構(gòu)改變有關(guān))和剛度與動物和乳品蛋白質(zhì)攝入量呈正相關(guān)，但與植物蛋白攝入無關(guān)。骨微結(jié)構(gòu)相關(guān)因素分析表明，蛋白和鈣的攝入對骨強度和微結(jié)構(gòu)的影響是有益的，主要與骨小梁微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。

5 優(yōu)勢和局限性

目前來看，F(xiàn)EA作為評估藥物治療OP的一種先進手段，較以往其他方法具有明顯優(yōu)勢。首先，基于三維成像技術(shù)的FEA，是非侵入性和非破壞性的評估手段，能夠準確評估藥物對骨微結(jié)構(gòu)變化和重建效果的影響；其次，F(xiàn)EA可以評估藥物治療后BMD、骨強度、骨小梁微結(jié)構(gòu)參數(shù)的動態(tài)變化，相比靜態(tài)分析，可獲取高精度的骨小梁微結(jié)構(gòu)參數(shù)；最后，F(xiàn)EA方法可以借助三維成像技術(shù)預(yù)測骨強度變化[30]，為感興趣區(qū)的骨強度評估提供有價值的信息，并幫助我們了解不同藥物的潛在作用機制。相反，目前FEA應(yīng)用于OP藥物的研究中尚存在以下不足：1、先進的圖像掃描技術(shù)結(jié)合高分辨率的微電腦層析技術(shù)，可以用于高級皮質(zhì)骨參數(shù)和單個骨小梁分割參數(shù)測量[31]，但還是會受分辨率的影響，可能無法準確捕獲更小的骨形成區(qū)域，加上FE模型仍然敏感于掃描設(shè)定條件[32]，從而對FEA的精準評估產(chǎn)生影響；2、目前尚不清楚臨床分辨率CT是否可以區(qū)分由藥物治療引起的皮層孔隙度和礦化等局部變化，特別是在骨內(nèi)膜表面，難以區(qū)分組織學(xué)定義的皮質(zhì)與松質(zhì)骨[33]；3、FEA雖然能明確一種藥物較另一種藥物在骨強度或骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)改變方面存在差異，但不能明確這種差異的具體大小；4、FEA設(shè)定的是固定、均勻的材料性質(zhì)，而BMD與骨的固有材料性質(zhì)直接相關(guān)，因此聯(lián)合組中FEA評估的骨強度和破壞載荷有可能被低估。

綜上所述，F(xiàn)EA不僅可以評估BMD的變化情況，還能準確評估骨微結(jié)構(gòu)生物力學(xué)特性的動態(tài)變化。明確單獨或聯(lián)合應(yīng)用藥物對骨微結(jié)構(gòu)機械能力的微觀和宏觀影響，確定這些干預(yù)措施對骨微結(jié)構(gòu)的影響是如何有助于骨強度發(fā)生變化的，指導(dǎo)臨床藥物合理、優(yōu)化運用。隨著新靶點、新藥物的不斷出現(xiàn)，F(xiàn)EA在藥物治療OP應(yīng)用中的潛在價值值得進一步研究。