異煙肼致血小板減少性紫癜1例

秦 煥

1 臨床資料

患者男，35歲。主因咳嗽、咯痰2個月，于2017年5月7日入院。胸部CT片示：雙肺各葉見斑片狀密度增高影，痰液檢查2次找到抗酸桿菌，診斷：初治肺結核，涂陽（痰抗酸染色涂片鏡檢：抗酸桿菌陽性/1+）。無其他病史，無藥物過敏史。入院檢查血常規：白細胞4.71×109/ L、中性粒細胞比率0.82、淋巴細胞0.64×109/L、紅細胞3.95×1012/L、血紅蛋白96 g/L、血小板270×109/ L。凝血功能正常。肝功能：丙氨酸轉氨酶70 U/L、天冬氨酸轉氨酶59 U/L、總蛋白46.2 g/ L、白蛋白24 g/L。腎功能正常。因肝功能異常（外院口服中藥，考慮藥物性肝損害），故只給予口服異煙肼300 mg 每日1次、乙胺丁醇750 mg每日1次抗結核治療，5月13日晨查房時雙下肢皮膚可見多處散在大小不等出血點，后患者又排柏油樣便1次，糞便潛血試驗陽性。急查血細胞分析（2017年5月13日）：白細胞1.89×109/L、淋巴細胞數0.28×109/L、中性粒細胞數1.53×109/ L、紅細胞2.67×1012/L、血紅蛋白70 g/L、紅細胞壓積20.4%、血小板6×109/L。凝血功能正常。肝功能較前無明顯變化。腎功能正常。尿常規正常。患者血常規紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數均減少，血小板急劇減少，考慮異煙肼所致可能性大，停用異煙肼、乙胺丁醇。給予靜脈輸注血小板2人份，靜脈滴注人免疫球蛋白（10 g 每日1次，第1天和第2天），靜脈滴注甲潑尼龍（40 mg 每日2次、第1天和第2天）等治療，治療2 d血小板升至51×109/L，行骨髓穿刺術，骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，巨核細胞成熟受阻。治療3 d血小板99×109/L，血細胞分析（2017年5月22日）：白細胞6.05×109/ L、淋巴細胞比率0.13、中性粒細胞比率0.82、紅細胞3.14×1012/L、血紅蛋白85 g/ L、血小板247×109/ L。維持水電解質平衡等治療不變，隨后皮膚出血點和消化道出血消失，白細胞、血小板均恢復正常，血紅蛋白升至85 g/ L。逐漸試服利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺未再出現血小板減少和白細胞下降等不良反應。

2 討論

化學療法是目前治療結核病并控制其流行的主要方法，但抗結核藥物因聯合用藥、服藥周期長，不良反應發生較多。異煙肼因其對細胞內外的結核分枝桿菌均有殺菌作用，臨床使用普遍，其不良反應主要是肝損害、末梢神經炎及對中樞神經系統的不良反應，而導致血液系統異常少見，一般多為白細胞減少，發生血小板減少性紫癜尚屬罕見。袁慧等[1]回顧分析1 848例服用抗結核藥物患者發現血液學不良反應發生率為4.9%，而血小板減少性紫癜僅占0.16%，朱敏等[2]回顧4 812例服用抗結核藥物患者，血液學不良反應發生率2.4%，而且多是利福霉素類導致，不良反應發生時間多在服藥后1～2個月，與服藥劑量及療程呈正相關。其發病機制尚不完全清楚，綜合現有文獻分析可能為：①過敏反應，如利福霉素類作為半抗原，易通過免疫機制引發過敏反應導致血液系統異常；②直接骨髓抑制，多發生于老年人或營養不良患者；③影響造血物質的吸收和代謝，但多在服藥較長時間發生血液系統異常。

本例患者既往無血液及其他系統疾病史，在服用異煙肼5 d后即發生血小板減少性紫癜，查血常規紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數均明顯減少，與文獻報道發病多在服藥后1～2個月不符，考慮發病機制為Ⅰ型過敏反應。經停用可疑藥物，給予靜脈輸注血小板等治療后病情迅速好轉。后逐漸試服利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺未再出現血小板減少、皮膚紫癜等不良反應，確認是異煙肼導致發生血小板減少性紫癜。

異煙肼口服后在肝臟內主要通過N-乙酰化酶2與乙酰輔酶A結合為乙酰異煙肼，后者進一步代謝為二乙酰肼等，最后經腎臟排泄[3]。異煙肼的半衰期和血藥濃度因個體乙酰化速率而差別巨大[4-5]，文獻報道，快乙酰化者易引起肝臟損害，慢乙酰化者易引起血液、內分泌、神經系統損害[6]。

通過分析本例患者病情特點，提示在臨床治療中不但要注意異煙肼的常見不良反應，還應觀察血小板減少等罕見不良反應。因異煙肼抗結核使用劑量大、周期長的特點，不良反應幾乎不可避免，需加強服藥后的監測，特別是對于已有血小板計數偏低者，開始治療時每3天檢測1次血常規，2周后每周檢測1次血常規，一旦出現血小板重度減少等異常時，建議情況允許應做骨髓穿刺排除其他血液系統疾病及了解骨髓造血功能，及時停用可疑藥物，給予輸注血小板、使用免疫球蛋白及激素治療。但激素的使用方案要慎重制定，避免因激素使結核病情加重。

隨著基因檢測技術的提高，在服用異煙肼前進行患者個體代謝能力的檢測和評估，根據異煙肼在個體代謝過程中乙酰化的快慢，制定個體化的服藥劑量和療程，或許是臨床避免異煙肼不良反應的更好途徑。

[1]袁慧，謝麗娟.抗結核藥物引起的副作用604例臨床分析[J].中國防癆雜志，2000，22（3）：154-156.

[2]朱敏，劉亞東，趙茜，等. 警惕抗結核藥物引起血液系統的異常[J].中國防癆雜志，2004，26（6）：338-340.

[3]薛洪源，侯艷寧，劉會臣.異煙肼與利福平合用致肝毒性增加機制的研究概況[J].中國現代應用藥學雜志，2002，19（6）：463-465.

[4]石瑞如，余彩蓮，謝紅歌，等.反相離子對高效液相色譜法測定人血清中異煙肼濃度[J]．河南醫學研究，1998，7（1）：70-72．

[5]ELLARD GA．The potential clinical significance of the isoniazid acetylator phenotype in the treatment of pulmonary tuberculosis[J]．Tubercle，1984，65（3）：211-217．

[6]蔣海軍.異煙肼所致不良反應分析[J].中國藥物應用與監測，2005，2（4）：52-54.