老年感染患者使用阿米卡星的安全性和治療藥物監測必要性分析

王文韜， 張 菁， 屠春林

阿米卡星屬氨基糖苷類抗生素，對革蘭陰性菌及青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌均有較強的抗菌活性，但是阿米卡星存在腎、耳毒性，限制其臨床應用范圍，尤其是老年患者。近年來由于泛耐藥菌感染的發病率增高，氨基糖苷類藥物作為聯合用藥之一，在該類感染患者中的選用增多。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring ，TDM）是在治療過程中，在藥動學原理指導下，運用現代化分析技術，測定血液或其他體液中藥物濃度，依據結果對治療方案及時調整以達到藥動學/藥效學（PK/PD）靶值，確保治療方案安全有效。國外文獻對TDM指導下使用阿米卡星有著較為深入的研究，而我們國家的相關文獻較少。本文就阿米卡星的特性，老年患者使用阿米卡星的安全性及進行TDM的意義等內容做一綜述，為國內開展相關研究工作提供參考。

1 阿米卡星在老年患者中的藥動學特點

阿米卡星與其他氨基糖苷類抗生素具有相似的藥動學特征：水溶性較強，口服不易吸收，通過靜脈給藥后藥物濃度能迅速達到峰值，且藥物主要分布在血液循環豐富的組織，脂肪、腦脊液、支氣管分泌物、膽汁及腹水中分布較少，其表觀分布容積（Vd）約為0.3～0.4 L/kg，蛋白結合率較低。阿米卡星在體內不代謝，主要經過腎臟以原型排出體外，在腎功能正常的情況下，半衰期（T1/2）約為2.0～2.5 h，在腎功能不全的情況下，T1/2延長[1-2]。氨基糖苷類抗生素的藥動學個體差異比較大，易受到多種因素影響，性別、年齡、肥胖、重癥感染等因素都可以通過影響阿米卡星在患者體內的Vd，進而間接對其血藥濃度產生影響[3]。

老年人隨著年齡增長，腎小球血流量、濾過能力逐漸降低，50歲以上的人群，平均每年減少1 mL/min，與此同時，老年人腎臟血管會有不同程度的硬化，以及腎臟基本結構的改變，以上多種因素均會使有效腎單位數明顯減少，導致腎功能減退，主要表現為腎臟清除率降低[4]。張菁等[5]對使用相同劑量阿米卡星的健康老年人

與年輕人進行了藥動學研究，老年組與年輕組均給予單劑量靜脈滴注阿米卡星400 mg，兩組的T1/2分別為（3.12±0.44）h和（2.14±0.2） h，腎清除率（CLr）分別為（2.79±0.64）L/h和（4.73±0.63） L/h，藥時曲線下面積（AUC）為（99.9±20.29）和（76.48±10.48）mg·h/L，24 h累計尿排出率（UER）分別為（64.71±8.81）%和（67.25±7.02）%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。施耀國等[6]亦開展了抗菌藥物（包括β內酰胺類、喹諾酮類、大環內酯類和氨基糖苷類）在老年人中藥動學的研究，結果表明主要經腎臟排泄的氨基糖苷類藥物在老年人體內的T1/2明顯延長，UER及CLr降低，藥時AUC升高，提示老年人在使用阿米卡星過程中可能存在藥物潴留，因此個體化給藥更具有臨床意義。

2 阿米卡星的不良反應

2.1 腎毒性

腎毒性為阿米卡星常見的不良反應。常見臨床表現主要有血尿、蛋白尿、肌酐值增加及腎小球濾過率（GFR）降低等。機制為腎小管上皮細胞通過胞飲的過程將阿米卡星主動轉運到細胞中，導致細胞壞死和凋亡，與此同時，阿米卡星可導致腎臟血流量下降并引起GFR降低。以上3個環節同時發生，相互影響，最終導致了腎衰竭[7-8]。研究表明大約有10%～25%使用阿米卡星的成年患者會出現腎毒性；每日給藥頻次＞1次、合并使用非甾體抗炎藥、利尿劑、兩性霉素、環孢素、順鉑、頭孢菌素等均為腎毒性的獨立危險因素[9]。而老年人腎功能生理性減退，加重了氨基糖苷類抗生素的腎毒性風險[10]。

2.2 耳毒性

研究表明，耳毒性主要與藥物濃度的AUC有關[11-12]。不規范用藥（每日用藥超過2次及療程超過7 d）誘發耳毒性發生率高達20%～30%，且耳毒性常呈不可逆性[13-14]。阿米卡星主要影響高頻聽力，可通過電測聽進行監測，但老年患者本身存在一定的聽力障礙，故該手段難以適用于老年患者[15]。目前尚無檢測使用氨基糖苷類藥物的老年人聽力減退的有效方法。

2.3 其他不良反應

阿米卡星還有其他較為罕見的不良反應，包括暈厥、心動過速、抽搐、過敏性休克、胸悶、腹脹、神經肌肉阻滯等[16]。

3 給藥方案

阿米卡星為濃度依賴性抗生素，抗菌活性與Cmax有直接聯系，腎毒性主要與Cmin相關[3，11，17]。

上世紀90年代前，各國普遍采用阿米卡星每日2～3次的給藥方案[18-19]，之后一些學者在給藥頻次方面進行了研究。Maller等[20]比較每日1次和每日2次給藥方案對成年患者的療效，結果顯示：15 mg/kg溶于0.9% NaCl溶液100 mL、每日1次靜脈滴注的患者，其Cmax和AUC均高于7.5 mg/kg溶于0.9% NaCl溶液100 mL、每日2次的患者；予以每日1次給藥模式的1例患者出現了血肌酐值升高（用藥前后分別為126 μmol/L和201 μmol/L），其余患者均為正常[20]。其后， Maller等[21]通過研究，提出根據患者的肌酐清除率（creatinineclearance，Ccr）給予阿米卡星不同的劑量，Ccr≥80 mL/min：15 mg·kg-1·d-1；Ccr40～79 mL/min：11 mg·kg-1·d-1；Ccr25～39 mL/min：7.5 mg·kg-1·d-1；Ccr＜25 mL/ min則不建議使用。此建議對老年人及腎功能減退者具有重要的意義。Munckhof等[22]對1966－1994年使用氨基糖苷類每日1次和每日多次給藥的患者進行了薈萃分析，結果顯示臨床療效而言每日1次的給藥方案要高于每日多次（分別為84.9%和81.4%，P=0.027），腎毒性風險無明顯差異（分別為0～14.7%對0～16.6%）。

法國于2012年對氨基糖苷類抗生素的使用規范作了更新，并對給藥方案進行明確說明：推薦成年人使用阿米卡星的劑量為15～30 mg/ kg，應采取每日1次的給藥方案，并于30 min左右滴注完畢以達到最佳的藥動學參數，治療過程中應進行TDM。當獲取藥敏結果時，應Cmax/MIC≥8～10；或Cmax≥60～80 mg/L，Cmin＜2.5 mg/L，治療時間一般為3 d[17]。

阿米卡星每次靜脈滴注時間為30 min的理論依據為：氨基糖苷類抗生素的腎毒性主要集中在近端腎小管上皮細胞，當藥物迅速達到峰濃度后，上皮細胞攝取藥物的能力達到飽和，大量藥物通過上皮細胞被分泌出來，24 h作用于細胞的藥物總量就非常小，故而腎臟毒性下降[23]。

我國阿米卡星說明書推薦給藥劑量為每12小時7.5 mg/kg或每24小時15 mg/kg，給藥途徑仍保留肌內注射。臨床上常用劑量為400 mg或600 mg稀釋于0.9% NaCl溶液250 mL或500 mL，每日1次，靜脈滴注時間通常＞1 h[24-25]。

王玲等[26]研究阿米卡星不同滴注速度對腎功能的影響。將患者分為A、Β兩組，患者年齡分別為（69.1±11.5）歲和（74.0±14.1）歲，Ccr分別為（141.0±121.0）和（120.7±48.6）mL/ min。兩組患者的年齡、腎功能比較差異均無統計學意義。均給予阿米卡星400 mg，溶媒分別為5%葡萄糖溶液250 mL和100 mL中，滴注時間分別為6 h和30 min，療程均為6 d。研究表明，快速與緩慢滴注同等劑量的阿米卡星對腎功能無顯著影響[6]。但阿米卡星為濃度依賴性抗生素，快速靜脈滴注使血藥濃度迅速上升，所能達到的峰濃度較勻速緩慢給藥更高，因而抗菌作用更強，且能夠減少藥物在腎臟中潴留，降低腎毒性發生的可能[27]。

4 阿米卡星TDM在老年患者中的應用

4.1 老年患者TDM的必要性

Uhart等[11]收集了既往30例使用阿米卡星老年患者的藥動學參數，建立了藥動學模型，推薦的阿米卡星用藥方案為15～30 mg/kg，每日1次，療程7 d。要求峰濃度為60 mg/L，谷濃度＜2.5 mg/ L。結果顯示上述患者達到安全谷濃度所需時間為（62.5±70.4）h，其中有13例患者（46%）在接受了2 d的治療后，谷濃度未達標；將這些患者的給藥間期延長至48 h，結束后谷濃度依然高達（7.3 ± 5.8）mg/L（中位數為6.35 mg/ L）[11]。此結果進一步說明老年人應用氨基糖苷類TDM監測的重要性和必要性。

Fraisse等[28]對年齡超過75歲使用阿米卡星的56例患者進行藥動學研究，患者平均年齡為84.4歲（75～101歲），平均血清肌酐為（103±50）μmol/L （20～377 μmol/L），平均GFR為（49 ±23）mL/min（10～311 mL/min），平均給藥劑量為13.5 mg/kg（3.8～25 mg/kg），療程為（2.75±2.00）d（1～10 d）。研究表明：有20%患者的峰濃度達標，71%患者的谷濃度達標，8.9%患者出現了腎功能的損害（根據英國皇家腎臟病協會頒布的慢性腎臟疾病指南，血清肌酐值較給藥前增加25%為腎功能損害），隨后根據TDM結果對2例患者的給藥劑量及1例患者的給藥間隔進行了調整。同時還對腎毒性風險進行了多因素回歸分析，結果顯示合并使用袢利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、萬古霉素、含碘對比劑等腎毒性的藥物，療程≥3 d，每日給藥頻次超過1次為風險因素。其中，合并使用腎毒性藥物（OR值為5.79）及療程≥3 d（OR值為5.29）為主要風險因素。因此建議老年患者在使用阿米卡星時，應結合患者的病理生理狀態，及時進行TDM，依據結果調整給藥劑量與間隔，制定個性化的給藥方案，并減少合并使用具有腎毒性的藥物，盡可能縮短療程，以確保治療安全有效。

4.2 TDM的監測時機及人群

在患者接受治療后，選取正確的峰、谷濃度采血時間點成為了TDM的關鍵環節。有學者提出：第2天靜脈滴注阿米卡星結束后30 min抽取峰濃度標本，第3天治療前抽取谷濃度標本；治療期間每3 d進行1次TDM，該方案較為簡單易行，在臨床研究中應用較為普遍[29-31]。AFSSAPS在《氨基糖苷類藥物使用方法的更新》中強調，峰濃度應該在靜滴（靜滴時間為30 min）結束后30 min進行監測，且建議對藥動學參數可能發生改變的患者（膿毒血癥、燒傷、機械通氣的ICU患者等）在接受第1劑治療后就應該進行TDM[17]。

4.3 TDM的監測方法

高效液相色譜串聯質譜（HPLC-MS/MS）在藥物監測中應用廣泛，結合了HPLC及質譜的共同優點（分離度高、分離迅速、專屬性強等），華山醫院抗生素研究所已經對此進行了方法學驗證，并形成了一套較為完善的標本預處理方案及操作流程，可準確測定血液中氨基糖苷類抗生素的藥物濃度，對指導臨床用藥有重要意義[32]。

綜上所述，建議老年患者選用阿米卡星時最好在 TDM監測下應用，給藥方案為每日1次、靜滴時間為30 min。但此用藥方法尚有待于積累更多的臨床經驗，TDM的適應人群主要包括療程≥3 d、給藥頻次＞1次/d、治療期間合并使用腎毒性藥物的患者，尤其是老年患者。

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