他汀類藥物在臨床用藥中的安全性

丁亞亭

南通大學附屬醫院藥學部，江蘇南通 226001

他汀類藥物為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能競爭性抑制內源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶，阻斷羥甲戊酸（MVA）代謝途徑，從而減少細胞內膽固醇合成[1]，是現階段臨床廣泛使用的調脂藥物，對防治血脂異常所致動脈粥樣硬化相關性心腦血管疾病具有重要意義。不僅如此，現代藥理學研究發現，他汀類藥物還具有抗腫瘤、免疫系統保護、治療骨質疏松、預防老年癡呆等多種非降脂作用[2]。在這一背景下，他汀類藥物應用日益廣泛，臨床使用量大，藥物使用安全問題也日漸引起重視。為保證患者他汀類藥物臨床使用能最大程度獲益，掌握可能的不良反應及規避技巧、提高臨床用藥合理性十分必要。文章現以2016年2月—2017年12月該院172例用藥他汀類藥物的患者為例，分析探討此類藥物用藥不良反應及臨床安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取該院收治的172例口服他汀類藥物的患者為研究對象。納入標準：①門診病例；②他汀類藥物適應癥，用藥療程≥3個月；③依從性良好，遵醫用藥，配合隨訪；④知情同意；⑤倫理委員會批準同意。排除標準：①臨床及隨訪資料不全；②合并嚴重肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、活動性肝病等影響本研究血生化指標的疾病；③同期服用其他影響他汀類藥物用藥安全性評價的藥物。入選病例中，男89例，女83例；年齡46～83 歲，平均（67.4±10.2）歲。疾病類型（2 種以上適用疾病分類統計）：高血脂癥151例，冠心病46例，腦卒中32例，心肌梗死17例。合并疾病：高血壓85例，糖尿病44例。

1.2 方法

全部患者均門診開具他汀類藥物處方，遵醫囑口服用藥。用藥期間，患者定期復查血生化，測定血脂水平及肝腎功能指標，根據檢測結果合理調整用藥。同時，定期予以患者隨訪，觀察并記錄患者有無肌肉、系統癥狀及全身不適，囑患者自覺異常及時就醫。分類統計患者用藥相關不良反應類型、發生時間及發生率，評價他汀類藥物臨床使用安全性。常用他汀類藥物種類：阿托伐他汀鈣片（20 mg×7 片，H20051408）、辛伐他汀片（20 mg×7 片，H19990366）、瑞舒伐他汀鈣片（10 mg×7片，H20113246）、氟伐他汀鈉膠囊 （40 mg×7粒，H20010518）等。

1.3 統計方法

以SPSS 17.0統計學軟件統計分析數據，計量資料以均數±表示（）表示，進行 t檢驗，計數資料以率（%）表示，進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

172例患者用藥他汀類藥物期間，血清肌酸激酶均維持在正常水平，未見肌肉酸痛癥狀，肝轉氨酶升高4例（2.33%），頭痛失眠 1例（0.58%），腹瀉 1例（0.58%），不良反應發生率3.49%（6/172）。用藥至癥狀出現時間4～67 d，平均（35.2±14.1）d。肝轉氨酶升高患者指標值均未超過正常值3倍以上，予以保肝藥物后指標逐漸恢復正常，患者繼續服用他汀類藥物未再升高；頭痛失眠及腹瀉患者予以停藥觀察，未經干預癥狀自行消失，繼續服用他汀類藥物未再復發，預后良好。

3 討論

他汀類藥物能顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白-B，一定程度降低甘油三酯、輕度升高高密度脂蛋白，并升高高密度脂蛋白，具有理想的調脂效果，是現階段臨床治療高膽固醇血癥、防治動脈粥樣硬化性疾病的重要藥物。對于部分心腦血管疾病高危患者，常常需要加大他汀類藥物使用劑量或聯合用藥強化調脂，但臨床研究證實，此類藥品用藥不良反應與藥品使用劑量存在密切關聯[3]，因此，強調強化調脂的同時，其藥品使用安全性也引起廣泛關注。

有研究指出，他汀類藥物在一般單純血脂異常人群中單獨、合理應用是非常安全的藥物，但受高齡、體弱、多系統疾病、聯合用藥相互作用、特殊飲食等多種因素影響，其不良反應可能性增加[4]。他汀類不良反應類型較多，可累及神經系統、胃腸道系統、骨骼肌系統、皮膚及皮下組織、內分泌系統、免疫系統等。文獻報道[5]不同不良反應發生率存在差異性，普遍集中于0.2%～3.0%，其中絕大多數為輕癥反應，經積極干預可有效消除癥狀。該次臨床研究中，172例患者用藥他汀類藥物，1例頭痛失眠，屬神經系統不良反應，1例腹瀉，屬消化道反應，發生率均為0.58%，符合上述文獻報道。此外，本研究中，4例患者用藥期間肝轉氨酶升高，發生率2.25%。轉氨酶是臨床評價肝功能常用生化指標，他汀類藥物的肝臟毒性問題一直以來備受臨床重視，患者用藥期間定期監測肝轉氨酶指標十分必要。有研究指出，肝轉氨酶升高多見于患者服用他汀類藥物3個月內，發生率約為2%[6]，與該研究結論相近。此類肝轉氨酶升高具有劑量依賴性特點，單位時間內患者他汀類藥物服用劑量越大，其發生風險越高。反之，當減量或停用他汀類藥物后，則可恢復至用藥前水平[7]。他汀類藥物所致肝轉氨酶升高多數情況下不會超過正常值上限的3倍以上，即未造成真正意義上的肝功能損害，一般無需調整劑量或停藥，僅加強觀察即可。而對于轉氨酶高出3倍以上者，判定為他汀類藥物肝毒性，需積極干預治療。該次臨床研究中，4例肝轉氨酶升高者均未超過正常值3倍以上水平，通過予以保肝藥物，指標值有效改善，未影響患者繼續用藥，另外亦無他汀類藥物相關性肝衰竭等嚴重肝毒性報道，總體安全性良好。

他汀類藥物具有肌肉毒性，可引起多種肌病表現，是此類藥物嚴重不良反應類型。患者可見血清肌酸磷酸激酶升高、肌肉疼痛、無力等癥，重者可出現肌炎、橫紋肌溶解等癥，可導致進行性腎功能減退，造成死亡風險。該次臨床研究未見患者出現肌病相關并發癥，患者血清肌酸磷酸激酶指標監測均正常。研究表明他汀類藥物肌損害平均發生率約為0.3%～1.0%，其中以橫紋肌溶解罕見，統計數據顯示低于1.6/10萬，臨床僅見個別報道，無流行性，但他汀類藥物大劑量使用可增加發生風險[8]。臨床伴隨癥狀如肝腎功能不全、甲減、嚴重感染、藥物性肌病病史、糖尿病等因素與其發生存在相關性，老年患者肌痛、肌病、橫紋肌溶解風險較中青年患者高，是他汀類藥物性肌病風險因素[9]。此外，關于他汀類藥物癌癥相關風險，也是臨床關注的他汀類藥物臨床使用重要安全問題。多數研究表明，他汀類藥物與癌癥無顯著性相關結論[10]。近年也有研究證實，他汀類藥物具有抗腫瘤功效，能降低30%腸癌轉移風險[11]。但也有研究對服用普伐他汀的患者進行了10年隨訪，結果顯示可能增加前列腺癌發生風險，但尚無確切定論[12]。該次臨床研究鑒于條件限制未對他汀類藥物與癌癥的相關性進行研究，有待擴展病例及年限，做進一步深入探討。

綜上所述，他汀類藥物不良反應發生率較低且癥狀較輕，安全性較高，值得臨床推廣使用。但為進一步保證用藥安全，臨床用藥仍需嚴格把握指征，特殊情況謹慎用藥，堅持用藥合理規范，根據臨床情況合理調整給藥劑量，不輕易加大，聯合用藥時重視藥物相互作用，同時加強藥學監測，以降低不良反應風險，提高用藥質量。