基于r-fMRI技術觀察電針曲池、上巨虛對功能性腸病患者大腦的即刻效應

羅容,石文英,鄺濤,葉貴生,潘江,陳成,李里,李金香,章薇

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基于r-fMRI技術觀察電針曲池、上巨虛對功能性腸病患者大腦的即刻效應

羅容,石文英,鄺濤,葉貴生,潘江,陳成,李里,李金香,章薇

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院,長沙 410007)

以靜息態功能性磁共振成像(r-fMRI)技術觀察電針曲池、上巨虛穴對功能性腸病患者大腦功能活動模式的改變,為探索曲池、上巨虛穴治療功能性腸病發揮效應的中樞機制提供影像學依據。選擇功能性便秘患者20例為便秘組,功能性腹瀉患者20例為腹瀉組。便秘組采用電針上巨虛治療,腹瀉組采用電針曲池治療,次日兩組均取相關非經非穴點進行電針治療。采集兩組電針前后的靜息態功能磁共振數據,以功能連接為觀察指標,以右側島葉為種子點,運用MATLAB、DPARSF和REST等軟件得到兩組與種子點存在功能連接的腦區圖像,進而分析兩組自身經電針刺激前后腦功能連接的差異。電針刺激功能性便秘患者上巨虛穴可正激活左側小腦后葉小腦山坡、左側枕葉舌回、左側枕葉枕中回、右側枕葉、右側頂葉緣上回、右側穹窿回扣帶回、左側頂葉楔前葉;負激活右側額葉Sub-Gyral、右側島葉、左側島葉。電針功能性腹瀉患者曲池穴有顯著差異的腦區為左側小腦后葉山頂和左側邊緣葉后扣帶回。電針曲池、上巨虛穴可引起功能性腸病患者大腦部分內臟高敏相關腦區功能連接的變化,提示針刺對功能性腸病患者的改善效應可能與此有關。

針刺療法;電針;穴,上巨虛;穴,曲池;功能性腸病;功能性磁共振成像;功能連接;便秘;腹瀉

功能性腸病(functional bowel disease, FBD)是一種癥狀源于中下消化道的功能性胃腸病[1],該病是臨床常見病、多發病,其病情纏綿反復,嚴重影響患者生活質量。目前臨床上尚無特效治療方法,大多采用瀉藥/止瀉藥、促胃腸動力藥、中藥、生物反饋療法等治療方法,而這些方法只能暫時緩解患者的臨床癥狀,遠期療效不佳,不僅加劇患者對藥物的依賴性,同時加重了患者的經濟負擔。而針灸治療該病簡便效廉,且遠期療效可觀[2],本文基于靜息態功能性磁共振成像(resting-state fMRI, r-fMRI)技術,觀察電針曲池、上巨虛對FBD患者的即刻效應,為探索曲池、上巨虛治療FBD發揮效應的中樞機制提供影像學依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料

40例FBD患者均為2014年12月至2015年12月湖南中醫藥大學第一附屬醫院針灸門診患者,其中功能性便秘(便秘組)20例,功能性腹瀉(腹瀉組)20例。本試驗通過湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準,試驗前每位受試者均填寫知情同意書,均無MRI掃描禁忌證。

1.2 診斷標準

參照針對功能性胃腸道疾病(FGIDs)最新分類的羅馬Ⅲ診斷標準[1]。

1.3 納入標準

①年齡為18～60歲,性別不限,符合上述診斷標準;②能理解試驗要求并愿意接受試驗前培訓;③無不良生活嗜好,24 h內禁煙、酒、茶、咖啡等;④在納入研究前至少1星期內未服用過任何止瀉藥及通便藥,同時未參與其他研究;⑤無頭外傷引起意識喪失或神經系統疾病史,試驗近期(3個月內)無各類疼痛、抑郁等身體和精神癥狀;⑥無精神類藥物服用史或使用對中樞神經系統有影響的藥物;⑦無影響腦功能的其他系統疾病;⑧針刺局部無皮膚病及疤痕;⑨患者本人簽署或由其直系親屬代簽知情同意書,自愿參加本項研究者。

1.4 排除標準

①腸病繼發于其他疾病者;②年齡不符者;③意識不清的精神病患者;④進展性惡性腫瘤或其他嚴重消耗性疾病,易合并感染及出血者;⑤合并嚴重原發性疾病者;⑥孕婦及哺乳期婦女;⑦理解力差、依從性差或不愿意加入本試驗者;⑧一級親屬有精神分裂或情感性精神疾病史;⑨伴嚴重糖尿病、心臟病、惡性高血壓、肝腎功能不全、嚴重感染、腫瘤、自身免疫性疾病及傳染病者;⑩裝有心臟起搏器、金屬人工關節或其他金屬內固定物者。

2 治療方法

試驗前對每名受試者進行細致規范的被試指導,以消除受試者緊張、恐懼的情緒。

2.1 便秘組

取上巨虛穴。受試者靜息6 min后,醫者雙手及腧穴局部進行常規消毒,采用順和牌0.25 mm×25 mm毫針(中國蘇州醫療用品廠有限公司生產,為無菌處理的銅制鍍錫針柄、鋼體針身管針)快速進針,進針后針法指力適宜,左右捻轉、上下提插幅度相等,行平補平瀉手法,進針30～50 mm,以受試者出現針感得氣為度,然后采用0.25 mm×15 mm輔助針在上巨虛近心端2 mm處快速進針,再連接韓氏電針治療儀的兩組導線。要求電針治療儀連接改造延長的銅質導線后,置于磁共振檢查室外,由橡膠秒表控制,對磁共振磁場不產生影響。脈沖方波(經湖南省中醫附一設備科示波器檢查,無正負極)根據預實驗結果,波形選用疏波,頻率選擇2 Hz,電流強度以受試者能耐受為度,電針通電時間為6 min。次日,再取同節段非經非穴點進行電針治療。非經非穴點的定位為足陽明胃經與足少陽膽經循行徑路之間的中點線上與上巨虛同節段的點。針刺操作及相關參數同前。

2.2 腹瀉組

取曲池穴。針刺操作同便秘組。次日,再取同節段非經非穴點進行電針治療。非經非穴點的定位為手陽明大腸經與手少陽三焦經循行徑路之間的中點線上與曲池同節段的點。針刺操作及相關參數同前。

所有受試者的針刺統一由同一名有一定工作經驗的針灸醫師執行。

3 治療效果

3.1 觀察指標

本試驗預處理時選取了4個與內臟活動密切相關的腦區,經比較后發現右側島葉激活的效應最明顯。故選取右側島葉為種子點。觀察指標為靜息態功能連接,其是指各功能性相關腦區血氧水平信號低頻波動時域的相關性[2],度量的是腦區間是否存在連接關系以及連接關系的強弱。

使用湖南中醫藥大學第一附屬醫院MRI室功能性磁共振儀(Philips公司生產的Achieva 1.5T超導型MR儀)。試驗中要進行全腦fMRI掃描,射頻線圈使用8通道正交顱腦線圈或顱腦相控陣線圈。體素大小為1 mm×1 mm×1 mm。梯度場強度為30 mT/m,梯度切換率為150 mT/m·s。分別在針刺前及電針刺激過程中行靜息態fMRI掃描采集腦功能數據。①T1WI3D成像掃描,行T1快速自旋回波序列掃描,具體掃描參數為TR/TE=25/4.6ms,FOV為250/250,掃描矩陣為240/240,重建矩陣為256/256,層厚為1 mm,層距為0,掃描層數為150層,激勵次數為1。②電針刺激態功能圖像掃描,應用單次激發回波平面成像梯度回波序列T2加權序列進行掃描,掃描參數為TR/TE=2000/50 ms,翻轉角(Flip angle)為90°,FOV為240/240,采樣矩陣為64/64,重建矩陣為64/64,層厚為6 mm,層距為0,掃描層數為24層,激勵次數為1。利用Philips Viewforum工作站,分別拷貝出BOLB-fMRI序列及T13d的原始DICOM文件。應用DPARSF軟件對原始數據進行預處理。

3.2 統計學方法

影像資料運用REST軟件進行分析。兩組間各狀態比較用獨立雙樣本檢驗(--)。狀態與狀態之間的比較用配對檢驗(-)。根據AlphaSim校正結果(＜0.01,平滑盒FWHM為4),設定簇閾值為54 mm2,即只有不小于54個連續體素的區域才被認為有顯著差異性。最后應用REST工具包將檢驗結果(＜0.05)以圖像形式呈現。

3.3 治療結果

3.3.1 便秘組電針刺激態的比較結果及分析

與電針非經非穴點相比,電針功能性便秘患者上巨虛可激活左側枕葉舌回、左側枕葉中央枕回、右側枕葉白質、右側頂葉緣上回、右側穹窿回扣帶回、左側頂葉楔前葉、右側額葉額上回(＜0.05);負激活右側額葉白質、右側島葉灰質、左側島葉灰質(＜0.05)。這些腦區主要與認知,內臟高敏相關。詳見表1、圖1。

表1 便秘組腦功能連接有差異的腦區

3.3.2 腹瀉組電針刺激態的比較結果及分析

兩組電針刺激態有差異的主要在左側小腦后葉山頂,左側后扣帶回。這些腦區主要與認知、內臟高敏相關。詳見表2、圖2。

表2 腹瀉組腦功能連接有差異的腦區

圖1 便秘組電針刺激態的比較結果及分析

圖2 腹瀉組電針刺激態的比較結果及分析

4 討論

功能性腸病[3]是指癥狀主要起源于中下胃腸道的功能性胃腸病,基于癥狀可分為腸易激綜合征、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉和非特異性腸功能紊亂。功能性便秘和功能性腹瀉是功能性腸病最重要且最常見的兩種亞型。本研究圍繞這兩者展開。《靈樞·咳論》:“治腑者治其合。”上巨虛為大腸下合穴,性主清下,通腑化滯,清熱利濕,是治療大腸病常用穴[4]。劉穎等[5]研究顯示上巨虛調整腸腑的功能主要作用部位可能在直腸,故本研究觀察上巨虛穴對功能性便秘患者的即刻影響;曲池穴為手陽明大腸經的合穴,針灸臨床中選擇此穴治療功能性腹瀉效果突出[6],故本研究選擇觀察曲池穴對功能性腹瀉患者的即刻影響。

相關研究[7]顯示,內臟高敏是FBD(功能性便秘、功能性腹瀉)發病機制之一。內臟高敏是指引起內臟疼痛或不適刺激的閾值降低,內臟對生理性刺激產生不適感或對傷害性刺激反應強烈的現象[8]。研究發現FBD患者胃腸道存在一個或多個部位對機械或化學刺激的敏感性增高,這種高敏感性可解釋動力異常等其他發病因素不能解釋的消化道癥狀及軀體癥狀[9]。

fMRI是建立在血氧水平依賴權重基礎上能夠檢測大腦皮層活動區生理變化、并進行空間定位的一種影像學技術,能夠直接顯示針灸效應在中樞的定位,可以對臨床針刺過程中的人體生理、病理變化規律進行實時直觀的研究,從而闡明針灸療效的信息傳導規律和中樞作用機制[10]。并且,有研究[11]發現,fMRI可廣泛應用于人體軀體和內臟感覺,包括痛覺神經中樞的研究,現已發現處理疼痛感覺的腦功能區域包括前扣帶回、島葉、皮質、SⅠ和SⅡ、丘腦、腦干和小腦等,對于不同性質的疼痛,可能存在不同的功能區域。靜息狀態指受試者在清醒狀態下保持閉眼、放松、靜止不動,并避免接受任何外部刺激或執行任何高級功能的狀態。靜息態fMRI因受試者更易配合,臨床醫生更易操作,更貼近臨床研究等優點,已成為治療干預措施效應評估的重要手段[12]。

本研究結果表明,基于fMRI技術觀察,電針刺激功能性便秘患者的上巨虛穴后雙側島葉呈負激活。島葉又稱“邊緣感覺皮層”,是內臟高敏和血壓調節的皮層中樞,參與多種生理心理狀態的調節過程以維持身心的穩定狀態[9]。不少研究者的試驗結果也表明島葉與內臟敏感聯系密切,陶然君[13]應用fMRI觀察腸易激綜合征患者在直腸疼痛性擴張刺激下島葉和額前皮質兩處興奮區的面積和磁共振信號變化幅度均較正常人大,提出腸易激綜合征患者內臟高敏的主要中樞部位可能是島葉和額前皮質。萬堅等[14]運用fMRI技術觀察發現水負荷試驗時功能性消化不良患者中樞在邊緣系統(主要是島葉、前扣帶回)以及顳葉、小腦、枕葉等腦區的加工、處理、或調解存在異常,導致內臟敏感性增高。

本研究另一結果顯示,電針功能性腹瀉患者曲池穴后前扣帶回、島葉激活體積明顯下降。大量證據表明前扣帶回是一個具有決定性意義的腦區,包括其部分神經元用于痛覺處理[15]。痛覺的進程可以影響邊緣系統,同時前扣帶回神經元在內臟高敏感的條件下促進反射性的痛覺回應。不少研究者也觀察到了前扣帶回與內臟敏感的關系,王琨等[16]總結功能性磁共振成像技術在消化道內臟感知研究中的應用,指出腸易激綜合征患者在接受刺激后激活的腦區為前扣帶回、前額葉皮質、島回和丘腦,而腸易激綜合征患者在直腸疼痛性擴張時,其前扣帶回區激活較正常人更為顯著。有學者[17]觀察炎癥后內臟高敏大鼠,其前扣帶回區域NMDA受體亞基NR2A、NR2B表達上調,表明前扣帶回與內臟高敏密切相關。陳素清等[18]發現幼鼠慢性內臟痛敏感性異常可能與前皮質扣帶回、下丘腦室旁核、中縫核內降鈣素基因相關肽異常表達相關,提示內臟痛敏感性異常可能與上述腦區相關。

本研究基于r-fMRI技術觀察電針曲池、上巨虛對FBD患者大腦的即刻效應,發現電針刺激后,與內臟高敏相關的腦區腦功能連接出現變化,推測針刺對FBD患者的改善效應可能與此有關。但腧穴與臟腑、大腦的聯系是十分復雜的,并且大腦作為一個極其復雜的信息處理系統,各個腦區并不是孤立起作用的,而是多個腦區的協調工作,對信息進行加工、處理來完成腦的高級功能。r-fMRI技術為研究腧穴與腦的關系探索出了一條新的道路,在今后應用該技術探討針灸機理的研究中,可以在正常人和臨床患者身上進行更多的對比觀察,為臨床針刺經脈治療疾病提供佐證。

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Observation of Instant Effect of Electroacupuncture at Quchi (LI 11) and Shangjuxu (ST 37) on Functional Bowel Disorders Based on R-fMRI

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By using resting-state fMRI (r-fMRI), to observe the effect of electroacupuncture at Quchi (LI 11) and Shangjuxu (ST 37) in changing brain activity pattern in functional bowel disorders (FBD), and to provide imaging evidence for seeking the central mechanism of Quchi (LI 11) and Shangjuxu (ST 37) in treating FBD.Twenty patients with functional constipation were taken as the constipation group, and 20 patients with functional diarrhea were taken as the diarrhea group. The constipation group was intervened by electroacupuncture at Shangjuxu (ST 37), while the diarrhea group was intervened by electroacupuncture at Quchi (LI 11). On the next day, the two groups both received electroacupuncture at the corresponding non-meridian point. The r-fMRI data of the two groups were collected before and after the interventions. With the functional connectivity taken as the observation index and right insular lobe as the seed point, MTLAB, DPARSF and REST were adopted to obtain the brain images functionally connected with the seed point, to further analyze the difference in brain functional connectivity before and after electroacupuncture.After electroacupuncture at Shangjuxu (ST 37), functional constipation patients presented positive activation in left cerebellar declive, left lingual gyrus, left middle occipital gyrus, right occipital lobe, right supramarginal gyrus, right gyrus cingula and left precuneus; the right subgyrus, right insular lobe and left insular lobe were negatively evoked. After electroacupuncture at Quchi (LI 11), patients with functional diarrhea showed significant differences in left cerebellar culmen and left posterior cingulate.Electroacupuncture at Quchi (LI 11) and Shangjuxu (ST 37) can induce changes in brain functional connectivity related to visceral hypersensitivity in FBD patients, which is possibly associated with the effect of acupuncture in improving FBD.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Point, Shangjuxu (ST 37); Point, Quchi (LI 11); Functional bowel disorder; fMRI; Functional Connectivity; Constipation; Diarrhea

1005-0957(2018)01-0092-05

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.01.0092

湖南省教育廳科學研究項目(14C0853);湖南省中醫藥科研計劃項目(2015165,2016105);湖南省中醫藥科研計劃重點項目(201302)

羅容(1987—),女,醫師,碩士

章薇(1963—),女,教授,博士生導師,Email:zw69996@gmail.com

2017-09-27