神經反饋技術在帕金森病治療中的應用進展①

裴廣盈，閆天翼,b，方伯言，吳景龍

1.北京理工大學，a.機電學院；b.生命學院，北京市100081；2.首都醫科大學附屬北京康復醫院，北京市100144通訊作者：閆天翼。E-mail:yantianyi@bit.edu.cn

帕金森病是老年人常見的以黑質-紋狀體系統多巴胺功能不足為主要特征的中樞神經系統退行性疾病[1]。常用的治療方法為藥物治療，但中晚期藥物療效逐漸減退，并發癥逐漸顯現。手術治療雖然可作為中晚期治療的手段，但由于是侵入性治療，且成本高，臨床中應用受限[2]。神經反饋是一種非侵入性療法，可通過調節皮質-脊髓系統異常神經節律振蕩，激活皮質-基底神經節-丘腦-皮質相關多巴胺補償網絡，有效改善帕金森病患者運動癥狀，提高生活質量[3]。

1 神經反饋治療的主要機制

神經反饋通過將大腦神經活動信號以感覺信號的形式，實時反饋給參與者，使其能夠進行自我調節，從而達到改善大腦網絡環路，提高認知功能與行為表現的目的[4]。神經反饋系統由神經活動信號采集、特征信號計算、反饋信號呈現、參與者四大部分構成[5-6]。其中神經活動信號包括電生理和血液動力學信號，主要通過腦電圖和功能磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging,fMRI)獲取[7]。原始神經信號經去除偽跡等噪音后，提取信號特征。電生理與血液動力學信號處理方法類似，包括單個通道或感興趣腦區信號特征提取，以及多通道或多個腦區信號特征聯通性分析等[8]。反饋信號以視[9]、聽[10]、觸覺[11]或其組合形式，實時呈現給參與者。參與者通過感受反饋信號，利用自身策略調節神經活動，從而改善大腦網絡，提高認知功能與行為表現。

神經反饋的原理主要基于兩方面。①操作性條件反射，該模型是心理學家斯納金根據經典條件反射理論改變而來，重點強調反饋信號的刺激會引起相應的行為學變化[12]。②強化學習機制，即通過條件刺激而增強的操作性活動，需要進行不斷強化學習[13]。神經反饋過程需要執行與控制、獎賞處理以及學習功能的參與。其中，外側枕葉皮質、背外側前額葉皮質、后頂葉皮質和丘腦重點參與執行與控制功能。在這些腦區的監管控制下，前扣帶皮質、前島葉皮質和腹側紋狀體等區域被激活，執行獎賞處理功能。當接受到獎勵信號時，大腦激活由黑質多巴胺回路參與的獎賞系統，增強多巴胺遞質釋放，強化執行任務動機；隨著訓練次數增加，大腦逐漸強化被獎勵神經環路中神經元間的突觸連接，使重復信息傳遞的突觸效能增強，引起背側紋狀體和海馬區域激活，進而執行學習功能，將短時記憶轉變成長時記憶，掌握策略技能的學習，達到改善大腦神經活動環路的目的，進而影響認知功能，并改善行為[5,14]。

2 神經反饋在帕金森疾病治療的應用

目前，神經反饋在帕金森病患者中的應用，主要基于腦電信號和fMRI血液動力學信號。主要原理與應用研究現狀如下。

2.1 基于腦電的神經反饋技術

腦電神經反饋發展至今已有六十多年，因其較高時間分辨率、安全無創、操作簡單、費用低廉，廣泛用于注意缺陷多動障礙、癲癇、抑郁等疾病，尤其對神經退行性疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病，有潛在的治療作用[15]。

根據腦電不同頻率成分，由低到高分為δ、θ、α、β和γ頻段，不同頻率有不同的生理功能[4]。12~30 Hz的β頻段又分為低β(感覺運動節律，sensorimotor rhythm,SMR,12~15 Hz)、中β(16~20 Hz)和高β(21~28 Hz)頻段，在非運動穩定狀態下活動明顯，而在強直性收縮、運動開始前瞬間消失。作為皮質-脊髓系統的主要節律，β頻段與帕金森病的運動癥狀密切相關，尤其在協調運動功能中起重要作用；同時也作為帕金森病患者鑒定運動遲緩與僵硬癥狀的潛在生物標志物[16]。帕金森病的運動異常可能由中運動皮質-亞皮質區域高β頻段相干性增加[17]，以及基底神經節和運動區的β振蕩同步異常，從而導致初級運動皮質(M1)運動輸出受損造成[18]。通過使用多巴胺和皮質下深部電刺激，降低基底神經節區域β波能量，能改善運動癥狀，緩解病情惡化[19]。SMR活動增強，能夠提高丘腦的抑制機制，阻止干擾信息對運動活動的影響[20]，對癲癇[21]和腦卒中[22]患者的運動癥狀有良好療效。除β頻段以外，研究發現θ(4~7 Hz)振蕩的增加可能引起運動障礙，加速帕金森病患者的震顫發展[23]；而SMR與θ活動的聯合調節，能有效改善注意力[24]，注意力增加也有助于帕金森病患者平衡改善與減少跌倒次數[25-26]。

Michael等[27]首次通過上調SMR頻段，抑制大腦中央區(C3-C4電極)θ(4~8 Hz)和高β(25~32 Hz)頻段活動，對帕金森病與肌張力障礙患者進行神經反饋訓練6個月，同時結合呼吸和心率生物反饋以及膈肌呼吸練習，發現在藥物治療“開”期，患者肌張力障礙得到主觀改善，可控制凍結步態，提高生活質量。Richter[28]通過假反饋的對照設計再次評估腦電神經反饋對帕金森病患者的影響，經過24次神經反饋訓練后，實驗組患者顯著8~15 Hz頻段的相對功率、交叉頻譜功率和相干性活動增強，有效降低帕金森病患者運動波動的嚴重性，提高生活質量；但由于未顯著降低25~32 Hz頻段活動，左旋多巴誘導運動障礙評分沒有顯著改善。但最新研究表明，通過對局部電位的神經調節，能使帕金森病患者自主調節β(13~30 Hz)活動，有效抑制高β頻段活動對運動癥狀的改善具有重要意義[29]。

Azarpaikan等[30]通過使用腦電神經反饋技術，增加了帕金森病患者大腦中央區(Cz)和枕部(O1-O2電極)的SMR活動，同時降低θ(4~7 Hz)活性；訓練8個療程后，實驗組的動態和靜態平衡得到有效改善。Philippens等[31]對靈長動物帕金森病模型的神經反饋調節，驗證了感覺運動皮質SMR(12~17 Hz)頻段活動增強，與左旋多巴治療具有協同作用，能夠顯著改善帕金森病的運動癥狀，還能緩解由帕金森病引起的體質量下降。

目前，高β、SMR與θ活動的調節策略被多數神經反饋訓練研究所采用。但由于帕金森病的臨床異質性，同時鑒于其他腦電頻段的生理特征，如高β頻段與γ振蕩的同步效應對運動遲緩和僵硬有影響[32]，以及影響帕金森病運動障礙的頻率范圍出現在新皮質、基底神經節、丘腦和小腦環路中[33]，鎖定具體癥狀與具體頻段的調節需要更多臨床數據支持。

當前腦電反饋治療主要以視聽覺反饋信號為主。研究表明，視觸覺信號更有利于空間信息加工與外界刺激感知，而多感覺反饋能減少記憶和認知負荷，更有助于神經活動和表征優化[34]。反饋形式的多樣化也將對治療效果帶來益處。

2.2 基于fMRI的神經反饋技術

隨著影像技術的發展，實時fMRI神經反饋因其較高的空間分辨率，能夠對大腦進行精準定位與活動調節[35]，已被廣泛用于調節大腦區域活動變化。該技術對運動相關腦區的成功調節能夠影響運動網絡，誘導皮質的可塑性變化[36]。鑒于帕金森病是由中腦多巴胺神經元及紋狀體投射系統的退行性改變，導致紋狀體多巴胺系統受損，進而影響基底神經節相關運動環路，造成運動障礙[37]，激活帕金森病患者的皮質-基底神經節-丘腦-皮質網絡的補償機制，能夠有效補償減少的多巴胺能，從而改善病狀，延緩病情發展。

大腦的輔助運動區(supplementary motor area,SMA)涉及運動控制，并與基底神經節有雙向連接[38]，運動想象結合體能訓練能夠有效激活帕金森病患者SMA，提高患者運動表現，改善臨床運動癥狀[39]，但認知訓練與機械運動效果不夠持久[40]。基于f MRI的神經反饋技術能有效且穩定地降低帕金森病患者運動癥狀的嚴重程度[41]。

Subramanian等[42]對5例早期帕金森病患者進行基于運動想象上調SMA活動的fMRI神經反饋訓練，兩個療程間隔2~6個月，訓練期間要求患者在家中定期做運動想象練習，結果患者的運動流暢性得到明顯改善(通過指尖速度測評)，統一帕金森病評定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale,UPDRS)評分也有改善，但一些運動性能任務測試沒有顯著變化。Buyukturkoglu等[43]對1例帕金森病患者和3例健康志愿者使用基于手部運動任務的神經反饋訓練，上調大腦SMA活動，盡管所有參與者均能夠上調雙側SMA活動，但有序運動任務測試中所有參與者按鍵反應變慢。由于該研究樣本量太少且缺少對患者臨床癥狀的評估，針對大腦SMA活動調節的神經反饋能否緩解帕金森病運動癥狀仍未闡明。隨后，Subramanian等[44]將被試數量提高到30例，采用隨機對照設計，結果表明神經反饋技術上調大腦SMA活性，在非藥物治療狀態下，UPDRS評分平均提高4.5分，而對照組僅提高1.9分，雖然組間差異不顯著，但該差異符合最小臨床差異變化。研究結果也發現，通過神經反饋訓練增強SMA活動的同時，也引起皮質-亞皮質共激活，包括丘腦底核、硬膜以及蒼白球等[42,44]。

目前基于fMRI神經反饋技術的臨床應用案例較少，主要以大腦SMA作為目標調節靶區，配合運動想象和運動任務，通過引起皮質與皮質下共激活，改善帕金森病患者的運動癥狀。相關研究表明，小腦與前額皮質在運動學習的早期調控中有重要作用，其中小腦具有維持平衡與錯誤糾正的功能，前額皮質調節注意力；隨著運動重復與控制技能的掌握，將增加大腦低級區域的活動，逐漸減少更高級大腦活動區域的參與。基底神經節在運動學習中起關鍵的調控作用，通過丘腦-皮質-脊髓環路，以及通過腦橋神經核與網狀脊髓系統，進行運動平衡控制[45]。根據帕金森病患者的病理結構特點，基底神經節、丘腦、蒼白球等腦區，也許會成為除SMA外的調節靶點。同時鑒于血氧信號動態反映大腦區域血流量，體積和氧合變化的組合以滿足不同認知需求，血氧信號的強弱可能存在興奮、抑制或兩者綜合的可能，導致其受時間與個體差異影響[46]；在神經反饋訓練中若加入多體素模式分析等算法綜合多區域激活變化[47]，能更準確直觀反映參與者的神經活動與認知狀態，增加fMRI神經反饋的有效性。

3 小結

基于腦電的神經反饋技術通過對帕金森病患者異常腦電振蕩調節，能夠有效改善動態與靜態運動癥狀；基于fMRI的神經反饋技術通過增強大腦皮質及亞皮質共激活，促進皮質-基底神經節-丘腦-皮質網絡的多巴胺補償路徑活動，提高患者運動功能。對伴有抑郁、焦慮等情感障礙的帕金森病患者，使用神經反饋技術有助于改善帕金森病患者的生活質量[48]。但神經反饋效果的有效性與穩定性仍需要更多數據支持，訓練前后臨床癥狀與運動狀態的評估也有待完善。

綜上所述，盡管神經反饋的臨床研究應用目前多基于小樣本臨床試驗，但大多數研究結果表明，神經反饋技術對帕金森患者部分運動癥狀有顯著改善作用，有可能成為帕金森康復治療的有效治療手段。