Cabergoline治療女性高泌乳素血癥患者的臨床效果

蘇雅琴 張寧寧 梁小青 張少靜 魏永志

[摘要] 目的 探討Cabergoline在治療女性高泌乳素血癥患者月經異常與泌乳等方面的應用價值。 方法 選取石家莊市第一醫院婦科2014年6月～2017年6月診治的高泌乳素血癥患者作為研究對象，依據隨機數字表法分組，觀察組（n = 45）采用Cabergoline治療，對照組（n = 45）采用溴隱亭治療。記錄兩組治療后血清泌乳素值變化情況、臨床癥狀療效、藥物不良反應發生率以及耐藥情況。 結果 觀察組用藥后2、3個月的血清泌乳素水平均低于對照組（P < 0.05）；觀察組月經異常的治療有效率高于對照組（P < 0.05）；兩組溢乳和視力下降、頭痛等其他癥狀的治療有效率比較差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組惡心嘔吐、低血壓和精神癥狀不良反應發生率均低于對照組（P < 0.05）；兩組耐藥率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 與溴隱亭比較，Cabergoline治療女性高泌乳素血癥患者降泌乳素效果更好、月經異常癥狀改善也更明顯，同時藥物不良反應發生率更低。

[關鍵詞] Cabergoline；高泌乳素血癥；溴隱亭；月經異常

[中圖分類號] R711.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0079-04

[Abstract] Objective To explore the application value of Cabergoline in the treatment of abnormal menstruation and galactorrhea in women with hyperprolactinemia. Methods Patients with hyperprolactinemia treated from June 2014 to June 2017 in the First Hospital of Shijiazhuang City were selected. They were divided into two groups according to the random number table. The observation group （n = 45） was treated with Cabergoline， while the control group （n = 45） was treated with Bromocriptine. Before and after treatment， the changes of the serum prolactin value， the clinical symptom effect， the incidence of drug adverse reaction and the drug resistance of the two groups were recorded. Results The serum prolactin values of observation group at 2 and 3 months after treatment were lower than those of control group （P < 0.05）. The effective rate of abnormal menstruation in observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in treatment efficiency between the two groups for galactorrhea， visual impairment， headache and other symptoms （P > 0.05）. The incidence of adverse reaction such as nausea， vomiting， hypotension， and mental symptoms in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in drug resistance rate between two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared with the Bromocriptine， Cabergoline has better effect on reducing prolactin value， improvement of abnormal menstruation and lower incidence of drug adverse reactions in women with hyperprolactinemia.

[Key words] Cabergoline； Hyperprolactinemia； Bromocriptine； Abnormal menstruation

高泌乳素血癥是女性常見的婦科內分泌疾病，由于泌乳素水平檢查未被列入常規體檢范圍，該病又涉及學科交叉領域，因此難以估計該病發病率[1]。女性高泌乳素血癥患者主要表現為月經稀發、閉經等月經異常和溢乳等癥狀，影響正常工作生活，嚴重者造成不孕或并發垂體腫瘤等[2]。指南中已明確指出多巴胺（Dopamine）受體激動劑治療為該病的首選治療方案，多年來國內將溴隱亭（Bromocriptine）作為主要治療藥物，但該藥的不良反應和耐藥情況往往不令人滿意[3]。Cabergoline是一種長效的Dopamine受體激動劑，能夠在下丘腦和垂體水平抑制泌乳素的合成與分泌，達到降低血清泌乳素水平和改善臨床癥狀目的，已在國外廣泛使用[4]。本研究采用隨機對照試驗，探討Cabergoline在治療女性高泌乳素血癥患者月經異常與泌乳等癥狀中的應用價值，以期為相關患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省石家莊市第一醫院（以下簡稱“我院”）婦科2014年6月～2017年6月診治的高泌乳素血癥患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各45例。兩組年齡、體重指數、血清泌乳素水平以及月經異常、溢乳和其他癥狀差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①臨床表現為月經稀發、閉經等月經異常癥狀，胸脹明顯、溢乳以及視力下降、頭痛等其他癥狀者；②上午11：00時采靜脈血測定泌乳素水平，血清泌乳素值>35 ng/mL者[5]；③頭顱增強核磁共振（MRI）明確垂體窩內有/無腺瘤占位者。

排除標準：①合并垂體大腺瘤等建議轉相關專科干預治療者；②孕期、哺乳期、服用藥物或合并甲狀腺功能減退等疾病引起的高泌乳素血癥者；③臨床資料不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組 ①采用Cabergoline片（美國Pfizer公司；批號：719CA；規格：0.075 mg）口服，初始用量為0.15 mg/次，2次/d，每2周增加0.075～0.150 mg，并監測血清泌乳素水平變化。②不同癥狀者停藥時機選擇：對于月經稀發、閉經等月經異常以及泌乳等內分泌癥狀者用藥6個月癥狀緩解后逐步停藥；對于高泌乳素導致不孕者用藥治療3個月未監測到排卵者加用氯米芬促進排卵助孕；對于垂體瘤占位引起的視力下降、頭痛等癥狀者治療3個月后復查頭顱增強MRI，用藥1～2年后根據治療情況逐步停藥。

1.3.2 對照組 ①采用甲磺酸溴隱亭片（瑞士Novartis公司；批號：H20150167；規格：2.5 mg）口服，初始用量1.25 mg/次，2次/d，3 d后改為2.5 mg/次，2次/d，治療劑量為2.5 mg/次，3次/d，監測血清泌乳素水平變化。②停藥時機選擇同觀察組。

1.4 觀察指標

①所有患者用藥1、2、3個月后監測血清泌乳素值變化情況。②臨床癥狀治療有效率：月經稀發、閉經等月經異常者建立規律月經周期為治療有效；胸脹明顯和溢乳者癥狀明顯好轉為有效；視力下降、頭痛等癥狀者用藥后癥狀明顯好轉或占位瘤體顯著減小為有效[6]。③不良反應發生情況：服藥期間頭痛眩暈、易疲勞等反應；惡心嘔吐等消化道反應；口干、便秘等癥狀；每日測量血壓并記錄體位變化不適時低血壓情況；幻覺、意識錯亂、視覺障礙等精神癥狀[7]。④耐藥情況：用藥時間≥3個月，血清泌乳素值無顯著降低或持續升高、臨床癥狀無明顯改變的情況[8]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清泌乳素下降情況及臨床療效比較

與用藥前比較，兩組用藥1、2、3個月后血清泌乳素水平均明顯下降，差異均有統計學意義（P < 0.05）；用藥1個月后，兩組血清泌乳素水平比較差異無統計學意義（P > 0.05），用藥2、3個月后觀察組的血清泌乳素水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。觀察組月經異常治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；兩組溢乳和視力下降、頭痛等其他癥狀治療有效率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組用藥期間不良反應及耐藥情況比較

觀察組惡心嘔吐、低血壓和精神癥狀不良反應發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；兩組頭痛眩暈和便秘癥狀不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組耐藥率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

高泌乳素血癥的發病機制是由于各種原因導致垂體前葉釋放泌乳素水平升高，從而抑制下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌，引起促性腺激素分泌減少。在女性患者體內由于卵巢受影響而導致雌激素、孕激素分泌紊亂，表現為月經稀發、閉經和排卵周期紊亂等[9]；乳腺作為泌乳素的靶器官，表現為明顯胸脹和溢乳；當合并存在垂體泌乳素瘤時會壓迫周圍神經引起視力下降和頭痛等癥狀[10]。對于高泌乳素血癥的首選治療藥物為Dopamine受體激動劑，溴隱亭作為首個應用于治療高泌乳素血癥的藥物已有超過30年歷史，指南建議其有效劑量為2.5～7.5 mg/d，然而很多高泌乳素血癥患者需要20～30 mg/d才能最終達到治療目的，這也導致該藥的不良反應如惡心嘔吐、體位性低血壓和頭痛很常見；并且在臨床實踐中隨著使用劑量的增大，患者依從性也會隨之受到影響[11]。Cabergoline是一種新型的Dopamine受體激動劑，半衰期長，起始治療劑量為0.25～0.5 mg/周，文獻報道將泌乳素水平降至正常的平均劑量為0.5～1 mg/周[12]。國外諸多報道以其降泌乳素效果確切、改善臨床癥狀較溴隱亭更佳且耐藥率低，均推薦Cabergoline作為高泌乳素血癥患者的首選治療藥物[13]。本研究結果顯示：觀察組用藥2、3個月后的血清泌乳素值均低于對照組（P < 0.05）；觀察組月經異常治療有效率高于對照組（P < 0.05），溢乳和其他癥狀治療效果兩組相當（P > 0.05）；同時，Cabergoline治療時患者的惡心嘔吐、低血壓以及精神癥狀等的不良反應發生率較溴隱亭更低（P < 0.05）。

隨著醫學專科之間的邊界越來越模糊，臨床醫師要對疾病有多學科層面的認知，并應勤于學習最新研究成果，結合本專業思考和實踐，逐步總結積累經驗，提高診治成功率。多年臨床實踐以及本課題研究過程中筆者總結經驗如下：首先國內對女性高泌乳素血癥診治方面的認知相對滯后，雖然該病涉及內分泌科、婦產科、神經外科、眼科等多學科領域，但隨著女性健康意識增強和生育需求增加，高泌乳素血癥對于女性月經周期、生殖功能等方面的影響越來越凸顯[14-15]，而目前對于受高泌乳素血癥影響的育齡期女性人群缺乏足夠重視。其次應善于對高泌乳素血癥進行鑒別診斷：除了妊娠、哺乳等生理性升高外，抗精神疾病藥、抗抑郁藥甚至降壓藥（維拉帕米）等均會引起泌乳素水平上升[16]；由于甲狀腺功能減退和多囊卵巢綜合征等引起的高泌乳素血癥則應積極治療原發病；另外，肝腎功能不全也會導致泌乳素清除率下降而引起血清泌乳素水平升高[17]。最后在高泌乳素血癥藥物選擇和療效方面，相關研究已積累了很多循證醫學證據[18]，目前臨床上主要的問題在于如何把握停藥時機。筆者總結應根據不同患者情況制訂不同的治療終點：①降低泌乳素水平和改善臨床癥狀；②恢復卵巢排卵周期并受孕[19]；③妊娠期間控制垂體腫瘤體積等。對于有生育需求者應首先用藥物將泌乳素水平降至正常后受孕，由于妊娠期間泌乳素水平通常會增加到正常值10倍以上，因此妊娠期用藥目的為控制垂體腺瘤體積而并非泌乳素水平[20]。

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（收稿日期：2018-04-23 本文編輯：任 念）