早期放療聯合EP和EC方案治療局限期小細胞肺癌的臨床對比研究

馬文青 張旭光 趙海泉 徐永茂

[摘要] 目的 研究早期放療聯合EP（足葉乙甙+順鉑）或EC（足葉乙甙+卡鉑）方案治療局限期小細胞肺癌（LSCLC）的臨床效果、安全性及對血清Ki-67和血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響。 方法 選取2013年1月～2014年12月解放軍第九七醫院放療科收治的LSCLC患者70例，按隨機數字表法分為EP組和EC組，每組各35例，EP組采用足葉乙甙+順鉑化療，EC組采用足葉乙甙+卡鉑化療，21 d為1周期，共治療6周期，同時在連續化療2個周期后開始同步放療，放化療結束后評價近期臨床療效、不良反應，并對其生存期進行隨訪，同時采用酶聯免疫吸附法檢測兩組治療前后血清Ki-67和VEGF水平。 結果 EP組有效率為71.43%，疾病控制率為85.71%；EC組有效率為68.57%，疾病控制率為80.00%，差異無統計學意義（P > 0.05）。EP組患者總生存期（OS）為21.6個月，1年生存率為74.29%；EC組患者OS為22.1個月，1年生存率為77.14%，差異無統計學意義（P > 0.05）。EP組骨髓抑制（中性粒細胞、血小板減少）發生率低于EC組（P < 0.05），而在消化道反應、放射性肺炎、食管炎、肝功能異常等不良反應發生率較EC組差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組治療后血清Ki-67和VEGF水平均明顯降低，但EP組降低更明顯（P < 0.05）。 結論 早期放療聯合EP或EC方案對LSCLC患者近期療效及生存情況的影響無明顯差異，但早期放療聯合EP方案不良反應較輕，對血清Ki-67和VEGF水平影響更明顯。

[關鍵詞] 局限期小細胞肺癌；EP；EC；早期放療；療效

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0096-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and security on early radiotherapy combined with EP or EC therapy for limited-stage small cell lung cancer （LSCLC） and the influence on levels of the serum Ki-67 and VEGF. Methods A total of 70 cases with LSCLC in Department of Radiotherapy， the 97th Hospital of People′s Liberation Army from January 2013 to December 2014 were selected， and they were divided into EP group and EC group by the random number table method， with 35 cases in each group. The EP group was treated with VP-16 and DDP， while EC group was treated with and VP-16 and CBP. A treating course was 21 days， and both groups were treated for 6 courses. Concurrent radiotherapy was initiated after 2 courses of continuous chemotherapy. The clinical effect and adverse reactions were evaluated； the survival time was followed up. The levels of serum Ki-67 and VEGF before and after treatment were tested via ELISA. Results In EP group， the effective rate was 71.43%， and the disease control rate was 85.71%， while in EC group， they were 68.57%， 80.00% respectively， and there was no significant difference （P > 0.05）. In EP group， the overall survival time （OS） was 21.6 months， the 1-year survival rate was 74.29%， while in EC group， the OS was 22.1 months， the 1-year survival rate was 77.14%， and there was no significant difference （P > 0.05）. The adverse reactions rate of bone marrow suppression （neutrophile granulocyte， platelet decrease） was lower in EP group， while rate of gastrointestinal reaction， radiation pneumonitis， oesophagitis， abnormal liver function between the two groups had no significant difference （P > 0.05）. Compared with the levels of Ki-67， VEGF before treatment， the levels of Ki-67， VEGF decreased remarkably in the two groups after treatment， while more obvious in EC group（P < 0.05）. Conclusion There is no significant difference with the short-term effect in LSCLC between EP or EC therapy combined with early radiotherapy treatment， but EP therapy has fewer adverse reactions， with more obvious effect on suppressing the levels of serum Ki-67 and VEGF.

[Key words] Lmited-stage small cell lung cancer； EP； EC； Early radiotherapy； Clinical effect

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性度最高的腫瘤，惡性程度高、侵襲力強，倍增時間短，增殖快。其中局限期小細胞肺癌（limited-SCLC，LSCLC）約占SCLC40%，其標準治療方案是胸部放療聯合以EP（足葉乙甙+順鉑）或EC方案（足葉乙甙+卡鉑）為主的化療[1-2]。目前國內外多數研究證實，早期放療能使LSCLC患者生存期明顯獲益，因而早期放療聯合化療已成為目前LSCLC患者治療的共識，但關于其治療效果和安全性仍有爭議[3-4]。為此本研究選取解放軍第九七醫院（以下簡稱“我院”）行早期放療聯合EP或EC方案的70例LSCLC患者臨床資料，對其生存期進行隨訪，旨在進一步證實該治療模式的臨床效果和安全性，從而指導臨床治療決策的制訂，提高患者生活治療，改善預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院腫瘤科和呼吸內科2013年1月～2014年12月收治的LSCLC患者70例，其中男44例，女26例；年齡42～70歲，中位年齡56歲。

納入標準：①符合國際肺癌研究協會制定的LSCLC臨床診斷[5]，經病理學或細胞學確診局限期；②預計生存期>3個月，ECOG-PS評分為0～2分；③知情同意且積極配合治療；④治療前無放化療史。

排除標準：①TNM分期后考慮手術或曾有化療史者；②心肝腎等重要臟器功能存在嚴重障礙者，合并未控制的嚴重感染；③未找到可供測量的或評價的實體瘤；④骨髓造血功能異常；⑤明顯化療禁忌證。

根據隨機數字表法將患者分為EP組和EC組，每組各35例。其中，EP組男23例，女12例；年齡43～70歲，中位年齡55歲；臨床分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例。EC組男21例，女14例；年齡42～69歲，中位年齡57歲；臨床分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期22例，Ⅳ期10例。兩組在性別、年齡、病情等方面差異無統計學意義（P > 0.05）。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法

EP方案：足葉乙甙（VP-16）120 mg/m2靜滴，第1～3天；順鉑（DDP）60 mg/m2靜滴，第1天。EC方案：足葉乙甙（VP-16）100 mg/m2，靜滴，第1～3天；卡鉑（AUC）50 mg/m2，靜滴，第1天。21 d為1個周期，共治療6周期，同時在連續化療2個周期后開始同步放療。

胸部放療：采用三維適形放療技術，TiGRT TPS V1.0治療計劃系統，于CT圖像上定位勾畫靶區，縱隔窗勾畫縱隔內腫物、陽性淋巴結及正常器官，肺組織窗勾畫肺內病變。大體腫瘤靶區（GTV）包括肺部病灶和縱隔內腫大淋巴結，臨床靶區（CTV）為在GTV基礎上外放0.5 cm，并包括化療前影像學證實轉移的淋巴結所在的整個淋巴引流區，計劃靶區（PTV）為在CTV基礎上向周圍方向均勻外擴0.5 cm。PTV處方劑量：50～63 Gy/25～30 f，單次劑量：1.8～2.1 Gy，5次/周，總劑量38～64 Gy。

1.3 觀察指標

①療效：整個放化療結束后，按RECIST1.1療效標準[6-7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和病情進展（PD）。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。②不良反應評價：根據不良事件通用術語標準第3版（CTCAE v3.0）[8]來評價，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制等不良反應。③隨訪：隨訪時間為6～40個月，觀察總生存期（OS）（從LSCLC確診日期開始至死亡日期）和1年生存率。④血清Ki-67、血管內皮生長因子（VEGF）：取兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心，離心10 min，分離血清1 mL，應用ELISA法測定治療前后血清Ki-67和VEGF水平。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者均順利完成整個治療，EP組CR 3例、PR 22例、SD 5例、PD 5例，有效率為71.43%，疾病控制率為85.71%；EC組CR 2例、PR 22例、SD 4例、PD 6例，有效率為68.57%，疾病控制率為80.00%，差異無統計學意義（χ2 = 0.489、0.440，P = 0.417、0.501）。

2.2 兩組不良反應比較

兩組化療方案主要不良反應集中在骨髓抑制（中性粒減少、血紅蛋白、血小板降低）、消化道反應（惡心、嘔吐）、肝功能異常、周圍神經毒性、放射性食管炎、肺炎等方面，但均可耐受。EP組中性粒細胞、血小板減少的發生率低于EC組，差異有統計學意義（P < 0.05）；在消化道反應、肝功能異常、周圍神經毒性等方面兩組差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.3 兩組生存率比較

EP組患者OS為21.6個月，1年生存率為74.29%（26/35）；EC組患者OS為22.1個月，1年生存率為77.14%（27/35）。兩組OS與1年生存率比較差異無統計學意義（χ2 = 0.845，P = 0.358）。

2.4 兩組血清Ki-67和VEGF水平比較

兩組治療前血清Ki-67、VEGF水平差異無統計學意義（P > 0.05），治療后血清Ki-67、VEGF水平均較治療前明顯降低，但EP組下降趨勢更為明顯（P < 0.05）。見表2。

3 討論

SCLC具有惡性程度高、侵襲力強，倍增時間短和易轉移等特點，其對放化療敏感[9]。國內外統計資料顯示即使較早期的L-SCLC經聯合放化療后中位PFS不超過12個月，平均生存期為12～20個月，5年生存率僅為3%～5%[10-11]。根據《中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）》[3]，LSCLC的標準治療方法是同步放化療，且多項研究顯示早放療較晚放療能給LSCLC患者帶來更多的生存獲益[12]，其生物學基礎是腫瘤化療初期，加速放療能有效抑制腫瘤細胞的再群體化。

目前臨床研究較多的化療藥物包括VP-16、紫杉醇、依立替康、拓撲替康等。VP-16系DNA拓撲異構酶Ⅱ型抑制劑，作用于特定的細胞周期，形成藥物-酶-DNA特異性復合物，抑制DNA修復[13]。DDP為鉑類金屬絡合物，作用于DNA雙鏈和交鏈，形成DDP-DNA復合物或與胞漿蛋白及核蛋白靶向結合，抑制DNA復制[14]。卡鉑為第二代鉑類藥物，作用于DNA的鳥嘌呤，引起DNA鏈交聯，抑制其螺旋解鏈，破壞DNA合成[15-16]。

本研究結果顯示EP方案和EC方案聯合放療在近期有效率和病情控制率方面、OS和1年生存率方面均無明顯差異。陳華林等[17]對68例LSCLC患者行早放療聯合EP方案治療，結果顯示有效率為88.2%，1年生存率為79.4%。蘇景偉等[18]回顧性分析109例行局部同步放療聯合EC方案的LSCLC患者，發現總有效率為87.9%，1年生存率為73.8%，與本研究結果基本一致。在不良反應方面，早放療聯合EP方案在骨髓抑制，主要集中在中性粒細胞、血小板的降低方面，較EC方案組更安全，而在其他方面則無明顯差異。

Ki-67作為最常用的細胞增殖標志物之一，與多種腫瘤的發生、發展、浸潤、轉移和預后密切關聯，在細胞的G1、Gs、G2以及M期該因子皆有表達，可準確評估腫瘤細胞增殖活性[19-20]。VEGF能誘導血管內皮細胞增殖及遷移，從而促進腫瘤血管形成，是腫瘤惡性度及侵襲力的重要評估指標[21]。本研究結果顯示，兩組治療后血清Ki-67、VEGF水平較治療前均明顯降低，但EP組降低更明顯，即抑制LSCLC患者血清Ki-67、VEGF水平更顯著。

綜上所述，早放療聯合EP方案在LSCLC近期療效及生存情況方面較早放療聯合EC方案無明顯優勢，但前者毒性反應較輕，對血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更顯著。本研究仍有不足，即納入病例數較少，隨訪時間較短，還需進一步擴大樣本量、延長隨訪時間、找尋更多特異性較強的標志物深入研究。

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（收稿日期：2018-06-02 本文編輯：金 虹）