重度顱腦損傷患者NGAL及uCH—L1水平與預后的關系

王佳 張紅玉 孫曉靖

[摘要] 目的 研究重度顱腦損傷患者中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）及泛素C末端水解酶L1（uCH-L1）的表達變化及其在預后預測中的應用。 方法 選取2015年6月～2017年1月新疆醫科大學第二附屬醫院56例重度顱腦損傷患者為研究對象，根據24 h內的NGAL、uCH-L1水平將患者分別分為NGAL升高組（NGAL>4.40 ng/mL，38例）、非NGAL升高組（NGAL≤4.40 ng/mL，18例）和uCH-L1升高組（uCH-L1>0.38 ng/L，35例）、非uCH-L1升高組（uCH-L1≤0.38 ng/L，21例）。根據是否存活分為死亡組和生存組，比較各組相關指標的差異，檢測各組NGAL和uCH-L1與預后的關系。 結果 與非NGAL升高組、非uCH-L1升高組比較，NGAL升高組、uCH-L1升高組患者入院時間較長，收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）較低，入院格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分較低，急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHEⅡ）評分較高，死亡率較高，差異均有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。與生存組比較，死亡組NGAL、uCH-L1明顯升高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。NGAL與APACHEⅡ評分呈正相關（r = 0.799，P < 0.05），uCH-L1與APACHEⅡ評分及NGAL呈正相關（r = 0.659，P < 0.05；r = 0.726，P < 0.05）。 結論 重度顱腦損傷患者NGAL、uCH-L1變化方向與患者預后密切相關，兩者明顯升高提示預后不良。

[關鍵詞] 重度顱腦損傷；中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白；泛素C末端水解酶L1

[中圖分類號] R651.15 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0116-04

[Abstract] Objective To explore the expression of neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL） and ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 （uCH-L1） in patients with severe craniocerebral injury and its application in prognosis prediction. Methods Fifty-six patients with severe craniocerebral injury in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2015 to January 2017 were enrolled as study objects. According to the levels of NGAL and uCH-L1 within 24 hours， the patients were respectively divided into high NGAL group （NGAL>4.40 ng/mL， 38 cases）， low NGAL group （NGAL≤4.40 ng/mL， 18 cases） and high uCH-L1 group （uCH-L1>0.38 ng/L， 35 cases）， low uCH-L1 group （uCH-L1≤0.38 ng/L， 21 cases）. According to whether they were survived， 56 patients were divided into death group and survival group. The differences of related indicators in each group were compared， and the relationship of the expression levels of NGAL and uCH-L1 in each group and its prognosis was detected. Results Compared with the low NGAL group and the low uCH-L1 group， the patients in high NGAL group and high uCH-L1 group had longer admission time， lower systolic blood pressure （SBP） and diastolic blood pressure （DBP）， lower Glasgow coma scale （GCS） score on admission， higher acute physiology and chronic health evaluation （APACHEⅡ） score and higher mortality rate， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with survival group， the NGAL and uCH-L1 in death group increased significantly， the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. The expression of NGAL was positively correlated with APACHEⅡ （r = 0.799，P < 0.05）， and uCH-L1 was positively correlated with APACHEⅡ score and NGAL （r = 0.659， P < 0.05； r = 0.726，P < 0.05）. Conclusion The changes of NGAL and uCH-L1 in patients with severe craniocerebral injury were closely related to the prognosis of patients， and the increase of NGAL and uCH-L1 indicates poor prognosis.

[Key words] Severe craniocerebral injury； Neutrophil gelatinase associated lipocalin； Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1

顱腦損傷是臨床上較常見的創傷性疾病，臨床上將顱腦損傷后格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分<8分的患者歸為重度顱腦損傷，重度顱腦損傷病死率高，給人們的經濟及生活造成嚴重影響，早診斷早治療對于疾病的預后至關重要[1]。泛素C末端水解酶L1（ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，uCH-L1）是一種去泛素化酶，主要存在于海馬神經元胞體和樹突，對于海馬神經元功能保持至關重要[2]。研究發現，uCH-L1可作為反映顱腦損傷引起的血腦屏障損傷度的重要指標之一[3]，但關于顱腦損傷患者預后與uCH-L1水平相關性的研究較少。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是最近發現的一種蛋白，用于監測全身性炎性反應，但其在重度顱腦損傷患者中的研究報道較少[4]。本研究旨在探討重度顱腦損傷患者血清uCH-L1及NGAL表達情況及其對患者預后預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年1月新疆醫科大學第二附屬醫院住院治療的56例重度顱腦損傷患者為研究對象。納入標準：年齡>14歲；外傷至住院時間<24 h；GCS評分>8分；住院時間>12 d。排除標準：合并心肝脾腎血管系統疾病；合并其他臟器損傷；死亡可能性較大者；合并顱內血管畸形；合并出血性疾病。顱腦損傷原因：交通事故31例，高處墜落或暴力25例。損傷類型：單純腦挫裂傷9例，硬膜下血腫9例，硬膜外血腫12例，蛛網膜下腔出血8例，顱內多發損傷13例，其他5例。參照參考文獻[3-4]中NGAL的正常范圍為2.63～4.40 ng/mL，uCH-L1的正常水平為<0.38 ng/L，根據24 h內的NGAL水平將患者分為NGAL升高組（NGAL>4.40 ng/mL，38例）、非NGAL升高組（NGAL ≤4.40 ng/mL，18例）和uCH-L1升高組（uCH-L1 >0.38 ng/L，35例）、非uCH-L1升高組（uCH-L1 ≤0.38 ng/L，21例）。根據住院30 d時生存狀態分為死亡組（24例）和生存組（32例）。所有入選對象或家屬簽訂知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 觀察指標

患者入院后記錄一般臨床資料、患者發病到入院時間、入院時急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHEⅡ）評分及GCS評分。入院后立即抽取靜脈血5 mL，采用固相夾心酶聯免疫吸附法檢測患者血清NGAL及uCH-L1含量，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。采用全自動血細胞計數儀檢測白細胞數量。

1.3 統計學方法

本研究應用GraphPad Prism 4.0軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，數據在滿足正態分布情況下，采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，NGAL、uCH-L1水平相關性采用Pearson相關分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同NGAL、uCH-L1水平分組之間的一般臨床資料及相關指標比較

與非NGAL升高組、非uCH-L1升高組比較，NGAL升高組、uCH-L1升高組患者入院時間較長，收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）較低，入院GCS評分較低，APACHEⅡ評分較高，死亡率較高，差異均有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表1～2。

2.2 生存組和死亡組NGAL、uCH-L1水平比較

與生存組比較，死亡組NGAL、uCH-L1水平更高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表3。

2.3 重度顱腦損傷患者NGAL、uCH-L1與APACHEⅡ評分相關性分析

NGAL與APACHEⅡ評分呈正相關（r = 0.799，P = 0.028）；uCH-L1與APACHEⅡ評分呈正相關（r = 0.659，P = 0.041）。NGAL與uCH-L1呈正相關（r = 0.726，P = 0.032）。見圖1～3。

3 討論

顱腦損傷是神經外科的常見疾病之一，死亡率高，致殘率高，因此對病情的變化做出準確判斷至關重要。臨床癥狀、GCS評分、影像學檢查都是常用的方法[5]。但目前各種方法均難以定量，因此尋找簡便易行的觀察指標是研究顱腦損傷的一個重要課題。近年來一些學者將血液生化指標應用于顱腦損傷的臨床研究。本研究觀察了uCH-L1及NGAL在重度顱腦損傷患者中的表達情況及預測預后的價值。

uCH-L1屬低分子量的去泛素化酶，在海馬神經元胞體和樹突中均有分布，以維持海馬神經元的正常突觸結構和功能[6]。有研究表明，重度顱腦損傷患者血清uCH-L1水平明顯高于正常人群，與GCS評分和顱腦CT表現密切相關，彌漫性損傷患者的血清uCH-L1水平顯著高于輕微損傷者，uCH-L1是顱腦損傷患者死亡率的獨立危險因素[7]。另外有研究表明，重型顱腦損傷患者腦脊液中uCH-L1含量高于對照組，與GCS評分、CT表現及傷后6周死亡率密切相關[8]。有研究提示GCS評分3～5分的患者傷后12 h和24 h的uCH-L1水平明顯高于GCS評分6～8分者；死亡及預后不良的患者uCH-L1水平均明顯升高[9]。有學者觀察到95例重度創傷性腦損傷患者（GCS評分≤8分）急性期血清和腦脊液uCH-L1水平顯著升高，且與損傷嚴重程度及生存預后密切相關[10]。故認為uCH-L1是判斷腦損傷嚴重程度的一種新型生物標志物。目前，國內關于uCH-L1與顱腦損傷的相關性研究較少，尚處于初始階段，多數為小樣本研究，此外uCH-L1與腦損傷機制及病理生理過程的關系尚不明確[11-12]。本研究結果顯示，與非uCH-L1升高組比較，uCH-L1升高組患者入院時間較長，SBP及DBP較低，入院GCS評分較低，APACHEⅡ評分較高，死亡率較高，同時死亡組患者uCH-L1水平較存活組高。這些都提示uCH-L1水平可以作為重度顱腦損傷患者的預后評價指標。

NGAL是1993年Kjeldsen首次發現的糖蛋白[13]。研究表明NGAL可以通過二硫鍵與基質金屬蛋白酶（MMP）-9結合，調節MMP-9活性[14-18]。我們知道MMP-9在顱內出血后繼.發腦損傷中發揮至關重要的重要，那么NGAL在腦損傷中是否也起到一定的作用？戴芳等[19]研究表明，腦出血后血腫周圍組織NGAL蛋白及mRNA表達均升高，且腦出血模型組NGAL蛋白表達水平與神經功能缺損程度呈正相關。楊美平[20]研究提示重度顱腦損傷合并急性腎損傷患者NGAL水平顯著高于正常組，且Ⅲ期組明顯高于Ⅰ期組及Ⅱ期組，死亡患者NGAL明顯高于存活患者。楊永麗等[21]研究發現，重度顱腦損傷后2 h血清NGAL即可明顯升高，血清NGAL可作為重度顱腦損傷后診斷急性腎損傷的早期標志物。本研究結果顯示，與非NGAL升高組比較，NGAL升高組患者入院時間較長，SBP及DBP較低，入院GCS評分較低，APACHEⅡ評分較高，死亡率較高，同時死亡組患者血清NGAL水平顯著高于存活組，這提示血清NGAL可評估重度顱腦損傷患者的預后。同時研究結果顯示血清NGAL水平與APACHEⅡ評分呈正相關，提示血清NGAL水平可以反映顱腦損傷的嚴重程度。

綜上所述，uCH-L1及NGAL水平與重度顱腦損傷患者近期預后密切相關，可能是患者近期死亡的獨立危險因素，早期檢測對于評估患者病情及近期預后具有一定意義。

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（收稿日期：2018-05-23 本文編輯：張瑜杰）