我院新生兒科枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥分析

吳敏芝 王穎 司徒冰

[摘要] 目的 通過對廣州醫科大學附屬第三醫院（以下簡稱“我院”）新生兒科住院患兒枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥調查分析，為臨床合理用藥提供參考。 方法 隨機抽查2017年1～12月我院新生兒科使用枸櫞酸咖啡因注射液的住院患兒病歷，分析枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書使用情況。 結果 共抽取了253份病歷，發現枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書用藥情況普遍存在，主要表現為超適應證、超適用人群、用法用量和用藥療程與說明書不符。 結論 應密切關注臨床超說明書用藥情況，及時進行干預與反饋，并逐步規范臨床超說明書用藥行為，促進合理用藥。

[關鍵詞] 枸櫞酸咖啡因注射液；超說明書用藥；新生兒；呼吸暫停

[中圖分類號] R722.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0129-04

[Abstract] Objective To investigate and analyze the off-label use of Caffeine Citrate Injection among inpatients in Neonatology Department of the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University （“our hospital” for short）， to provide reference for rational use of medicine in clinic. Methods The medical records of hospitalized children who received Caffeine Citrate Injection in Neonatology Department of our hospital from January to December 2017 were randomly selected to analyze the off-label use of Caffeine Citrate Injection. Results A total of 253 medical records of hospitalized children were taken， it was found that the off-label use of Caffeine Citrate Injection was common， the main manifestations were over indication， over-applicable population， inconsistence of usage， dosage and medication course of treatment with the instructions. Conclusion It is necessary to pay close attention to the situation of the off-label use in clinical medication， carry out intervention and feedback timely， and gradually standardize the behavior of the off-label use in clinical medication， so as to promote rational drug use.

[Key words] Caffeine Citrate Injection； Off-label use； Neonate； Apnea

咖啡因（Caffeine）是甲基黃嘌呤類藥物，屬于第二類精神藥品，臨床上主要用于治療神經衰弱和昏迷復蘇[1]。枸櫞酸咖啡因在1999年正式被美國FDA批準用于28～33周早產兒呼吸暫停的短期應用，直至2013年在我國上市并被批準在應用的同時進行臨床安全性多中心評估[2]。

“超說明書用藥”是指臨床上藥品的使用出現與說明書規定不同的情況，包括超適用人群、年齡、適應證、用法、用量，等，有甚者會出現禁忌證范圍用藥的情況。國外研究顯示約21%的處方存在超說明書用藥的情況，且其中僅27%有藥品有效性和安全性的證據[3]。

枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書使用涉及到特殊用藥人群——早產兒，藥物在其體內的代謝與其他年齡段的兒童不同，更不同于成人。此外，新生兒藥物治療的數據稀少，這使得新生兒科的超說明書用藥的風險增加。為此，本研究根據《麻醉藥品、精神藥品處方管理規定》和枸櫞酸咖啡因注射液藥品說明書，對廣州醫科大學附屬第三醫院（以下簡稱“我院”）新生兒科住院患兒使用枸櫞酸咖啡因注射液的用藥情況進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

對2017年1～12月我院新生兒科使用枸櫞酸咖啡因注射液的用藥情況進行回顧性分析。利用醫院信息系統抽取我院新生兒科住院患兒的病歷號、性別、胎齡、出生體重、入院時間、出院時間、枸櫞酸咖啡因注射液的給藥劑量、開始使用枸櫞酸咖啡因注射液的時間、停止使用枸櫞酸咖啡因注射液的時間、入院主要診斷和出院主要診斷等相關資料進行統計分析。

用Excel 2010對上述數據進行整理，以《麻醉藥品、精神藥品處方管理規定》和枸櫞酸咖啡因注射液說明書為依據，分析我院新生兒科枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書用藥情況。

2 結果

2.1 基本情況

我院新生兒科使用枸櫞酸咖啡因注射液的253例患兒，男女比例為131∶122，平均胎齡（30±3）周，平均出生體重（1.39±0.47）kg，平均住院天數（51.68±31.94）d，平均枸櫞酸咖啡因注射液使用天數（13.00±12.15）d，其主要診斷多為早產兒（228例），合并新生兒呼吸窘迫綜合征（219例）、低出生體重兒（183例）、極低出生體重兒（236例）。枸櫞酸咖啡因注射液的給藥劑量主要為兩種方案：負荷劑量20 mg/ kg，維持劑量5 mg/（kg·d）；負荷劑量20 mg/kg，維持劑量10 mg/（kg·d）。

2.2 超說明書用藥情況

枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥主要表現為超適應證、超適用人群、用法用量與說明書不符、用藥療程與說明書不符，共4種情況。通過統計分析，在上述存在的超說明書用藥的病例中，最多同時存在4種超說明書用藥情況，最少的為存在1種超說明書用藥。我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥類型見表1。通過表1可以看出，我院新生兒科枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥情況普遍存在。

3 討論

咖啡因屬甲基黃嘌呤類藥物，是非選擇性腺苷受體拮抗劑，主要通過興奮神經中樞，增加每分鐘通氣量，從而提高對CO2的敏感性，以達到興奮呼吸中樞，解除呼吸抑制的目的，同時刺激膈肌收縮，減緩膈肌疲勞以改善呼吸肌收縮力，增加心輸出量，最終達到改善氧合作用，對呼吸中樞的興奮作用比氨茶堿更強[4]。根據枸櫞酸咖啡因注射液藥品說明書，其主要用于治療早產新生兒原發性呼吸暫停，其適用人群為早產兒。

3.1 超適應證

在253份病歷中，247份病歷存在超適應證用藥的情況，占超說明書用藥情況的97.63%。主要為診斷與藥品說明書適應證不符。247份病歷均使用咖啡因作為早產兒呼吸暫停的預防性用藥。

咖啡因注射液超適應證用藥表現為預防早產兒呼吸暫停。有相關報道指出，胎齡<35周的早產兒均可能發生呼吸暫停，50%～90%的超低出生體重兒在生后1周內發生呼吸暫停[5]。

但是文獻資料上對于早產兒使用咖啡因預防呼吸暫停尚存爭議。美國病理學家協會（CAP）研究結果肯定了咖啡因能夠有效預防或治療呼吸暫停，且患兒出現死亡、腦癱、神經系統功能異常等后遺癥發生率明顯降低[6]。有報道指出咖啡因可縮短早產兒上呼吸機時間，改善早產兒神經發育和降低多種疾病的發生率[7-9]。也有學者通過對一些隨機臨床試驗數據進行2次分析，發現預防性使用咖啡因可大量節約醫療資源，節省患兒醫療費用，改善患兒臨床癥狀及預后[10]。但有研究結果顯示，預防性應用咖啡因的呼吸暫停發生率和安慰劑組或不治療組之間未見統計學差異[11-12]。Cochrane研究得出結論也認為現有證據不支持咖啡因作為呼吸暫停的預防性用藥[13]。

從抽查的病歷分析，枸櫞酸咖啡因注射液超適應證用藥具有不確定性。因目前咖啡因在預防呼吸暫停有效性方面仍存在爭議，對于咖啡因能否作為安全、有效的預防劑使用仍需進一步研究。在此情況下超適應證用藥可能增加患兒用藥負擔和不良反應發生的風險。為此，臨床應密切跟進咖啡因作為早產兒呼吸暫停預防劑的有效性和安全性的相關研究，同時還應密切留意咖啡因超適應證使用時出現的不良反應，及時做好應對措施。

3.2 超適用人群

咖啡因的適用人群為早產新生兒，即出生時胎齡≤37周的新生兒。抽查的病歷中有10份病歷患兒胎齡>37周，其中最大胎齡為39周，且均是在未發生呼吸暫停的情況下使用咖啡因。

咖啡因的適用人群為早產新生兒，這是因為早產新生兒呼吸暫停的發生率較高。有文獻報道胎齡<28周的早產兒呼吸暫停發生率可達90%，胎齡30～32周的早產兒約為50%，胎齡34～35周的早產兒約為7%，胎齡>36周的新生兒呼吸暫停的發生率明顯減少[14]。

抽查病歷中的超適用人群用藥表現為咖啡因用于胎齡>37周的患兒未發生呼吸暫停的情況下使用咖啡因，而目前未見有相關文獻報道胎齡>37周的患兒使用咖啡因的臨床有效性和安全的研究，故咖啡因用于胎齡>37周的患兒的合理性有待商榷。因此，對于胎齡>37周的新生兒使用咖啡因臨床是否獲益、安全性及其必要性仍需臨床進行相關研究。

3.3 用法用量與說明書不符

“用法用量與說明書不符”是指病歷中的給藥方案與藥品說明書中的給藥方案不符，出現劑量過大或過小或非說明書中給出的用藥方案。按照枸櫞酸咖啡因注射液藥品說明書，咖啡因的給藥方案應為：負荷劑量為枸櫞酸咖啡因20 mg/kg體重（緩慢靜脈輸注30 min），間隔24 h后，給予5 mg/（kg·d）體重的維持劑量（靜脈輸注或口服或鼻胃管給藥）；如果早產兒對推薦的負荷劑量臨床答應不充分，可在24 h后給予最大10～20 mg/ kg體重的第2次負荷劑量。而在抽查的病歷中，82.21%的病歷符合枸櫞酸咖啡因注射液說明書中的給藥方案，僅有45份病歷單獨給予負荷劑量，沒有維持劑量或直接給予維持劑量。

在抽查的病歷當中，單獨給予負荷劑量或直接給予維持劑量的病歷占15.28%。咨詢臨床，單獨給予負荷劑量或直接給予維持劑量的用法的目的主要是預防早產兒在撤除呼吸機后發生的呼吸暫停，但該用法的臨床受益目前未見相關文獻報道支持。

雖然近年有研究報道指出在圍拔管期使用咖啡因能顯著提高早產兒撤除呼吸機的成功率且不良反應發生率較低[15]，但該研究的用法用量為“圍拔管期給予負荷劑量的枸櫞酸咖啡因20 mg/ kg靜脈滴注，治療開始于計劃撤機前24 h或未計劃拔管的6 h內，給予負荷劑量24 h后每日給予維持量5 mg/kg靜脈滴注，若呼吸暫停仍頻繁，追加維持量為10 mg/（kg·d），連續監測7 d無呼吸暫停，則停藥”。研究報道中的用法用量與枸櫞酸咖啡因注射液說明書中的用法用量是一致的。因此，對于單獨給予負荷劑量或直接給予維持劑量作為預防早產兒在撤除呼吸機后呼吸暫停的發生的用法仍需進行相關臨床研究，以明確其是否安全有效。

3.4 用藥療程與說明書不符

枸櫞酸咖啡因注射液說明書中明確指出咖啡因理想的療程時間仍在研究中，在一項針對早產兒開展的大型多中心臨床研究顯示療程中間值為37 d，而臨床治療中通常持續到新生兒校正胎齡滿37周。但枸櫞酸咖啡因注射的說明書中同時建議應根據患兒具體情況對療程做出調整，例如患兒持續5～7 d不出現明顯的呼吸暫停發作，則建議停用枸櫞酸咖啡因注射液。在抽查的病歷中有229例患兒使用咖啡因的療程時間與說明書中的建議不符，主要表現為療程不足或超療程。其中最短療程為1 d，最長療程為52 d。

目前對于咖啡因治療的最佳療程時間尚未明確。在相關咖啡因防治早產兒呼吸暫停的研究中，其療程一般在患兒持續7 d以上不出現明顯的呼吸暫停發作則停止用藥，或持續用藥至糾正胎齡滿36周[16-18]。

在抽查的病歷當中，其咖啡因的使用療程雖與說明書不盡相同，但臨床是充分考慮患兒實際的具體情況，對咖啡因的療程時間及時做出相應的調整，這是合理的。同時，對于咖啡因的最佳療程還需通過更多的相關臨床研究去明確。

3.5 超說明書用藥管理

有資料顯示，我國的超說明書用藥現象較為普遍，占7.5%～40.0%[19]。由于藥品說明書存在滯后性這一特點，不能與臨床實踐保持一致，使超說明書用藥成為臨床藥物治療中不可避免的問題[20]。我國《侵權責任法》中指出醫療機構因違反法律、行政法規、規章以及其他有關診療規范的規定造成患者損害的，推定醫療機構有過錯。但目前我國并未對“診療規定”的定義進行相關的司法解釋，有研究認為我國食品藥物監督管理局審批的藥品說明書、衛生和計劃生育委員會發布的診療指南和行業相關規定應為診療規范的范疇，且我國法律并未禁止超說明書用藥，如果超說明書用藥符合現有診療規范、常規的情況下并不能推定違法[21-22]。

鑒于此，我院根據《三級綜合醫院評審標準實施細則（2011年版）》要求，不斷在探索中建立了可操作性強，綜合考慮超說明書用法偏離標準操作的程度和風險程度的分級管理體系，制訂了《超說明書用藥管理規定》，用于改善我院臨床超說明書用藥不規范的現象，以提高醫院合理用藥水平[23]。

本研究隨機抽查的253份病歷均存在不同程度的超說明書用藥，主要表現為超適應證+用藥療程與說明書不符，在超說明書用藥中的構成比為69.96%，說明我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥普遍存在。但目前國內尚未有枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥分析的相關報道，因此不能確定我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥頻率的高低。針對該情況，我院要求臨床科室對咖啡因的超說明書用藥必須嚴格按照《超說明書用藥管理規定》進行申請備案，經醫院藥事管理與藥物治療學委員會通過后方能處方，且必須獲得患兒合法監護人書面知情同意后方能使用，同時監測超說明書用藥的不良反應情況并且進行及時處理。

藥品說明書有藥品屬性和治療用法用量的相關規定，藥品生產企業應當如實編寫藥品說明書。同時，藥品說明書是具有法律效力的，也是醫師為患者使用藥物治療疾病時的主要依據之一，醫務人員和患者在一般情況下都應遵循藥品說明用藥。因我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥普遍存在，應加強處方點評與反饋，及時進行干預，促進合理用藥，并逐步規范臨床超說明書用藥行為。與此同時，由于枸櫞酸咖啡因注射液進入我國臨床時間尚短，其最佳臨床用藥經驗仍在探討階段，目前咖啡因預防早產兒呼吸暫停的發生的臨床效益尚未取得有力的循證醫學證據支持和共識，因此咖啡因作為呼吸暫停的預防性用藥存在一定的用藥風險，需引起重視。同時，還應密切關注枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥的相關臨床研究及其循證醫學資料的信息更新，以確保臨床用藥有據可依。在明確患者病情需要超說明書用藥時，應進行超說明書用藥備案和獲得患者知情同意，以確保患者的用藥安全和規避醫務人員的執業風險。

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（收稿日期：2018-06-26 本文編輯：張瑜杰）