從用藥安全的視角分析國內外注射用頭孢曲松鈉說明書差異

王芳 李永輝 郭瑞鋒 劉欣欣

[摘要] 目的 探討注射用頭孢曲松鈉國產藥品說明書在用藥安全方面存在的問題和不足，為臨床安全用藥、藥品生產企業修改完善說明書提供參考。 方法 分別選取山東魯抗醫藥股份有限公司及美國Hoffmann-La Roche Inc.為國內外廠家代表，對兩個廠家的最新版（均為2015年修訂）說明書中與安全性相關的項目進行對比分析，尋找差異，探討潛在的安全風險并提出對策。 結果 二者在用法用量、藥品不良反應、適應證、警示語、禁忌證、注意事項、患者須知等項均存在差異，國產說明書較國外說明書簡略，對安全用藥的指導特別是兒童用藥不夠詳盡具體，甚至安全用藥關鍵項目如禁忌證存在信息缺失。 結論 國產說明書在用藥安全方面的信息提示不足，存在風險隱患；建議藥品生產企業主動、及時修改完善說明書中安全性相關信息。

[關鍵詞] 注射用頭孢曲松鈉；說明書；兒童；用藥安全

[中圖分類號] R978.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0157-04

[Abstract] Objective To explore the problems and deficiencies of Ceftriaxone Sodium for Injection′s domestic drug instructions in medication safety and to provide reference for clinical safety of medication and medicine production enterprise to revise and perfect instruction. Methods Shandong Lukang Pharmaceutical Co.， Ltd. and Hoffmann-La Roche Inc. were separately selected as the representatives of domestic and foreign manufacturers. The safety related items in the specifications of the latest edition of the two manufacturers （both revised in 2015） were compared and analyzed to look for differences， and the potential safety risks were discussed， the countermeasures were proposed. Results There were differences between the two instructions in usage and dosage， adverse drug reactions， indications， warning signs， contraindications， announcements， and intormation for the patients. Domestic instruction was simpler than foreign instruction， the guidance for safe medication especially for children was not specific enough， even key items of safe medication， such as contraindication， were missing informations. Conclusion This study suggests that domestic instructions are lack of informations on drug safety and there are risks and hidden dangers； it is suggested that drug manufacturers should take initiative and timely revise and improve the safety information in the instructions.

[Key words] Ceftriaxone Sodium for Injection； Instructions； Children； Medication safety

注射用頭孢曲松鈉（Cefatriaxone Sodium）屬半合成的第三代頭孢菌素類藥物，因具有抗菌譜廣、療效肯定、消除半衰期長等顯著抗感染優勢，在臨床中廣泛應用，但其引發的藥品不良反應問題日益凸顯。全國藥品不良反應（ADR）監測年度報告（2011～2016年）提示，頭孢曲松鈉ADR報告總數排名居前，頭孢曲松鈉嚴重ADR曾被通報[1]，出現該情況的原因可能與藥品說明書安全性信息提示不足相關，鑒于此，本研究通過對比分析注射用頭孢曲松鈉國內外藥品說明書的差異，發現頭孢曲松鈉國產藥品說明書在指導用藥安全方面存在的問題和不足，為臨床安全用藥、藥品生產企業修改完善說明書內容提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

廠家選取：①檢索國家藥品不良反應監測系統（2011年1月～2016年12月），對注射用頭孢曲松鈉ADR報告涉及廠家進行排序，排在第一位的是山東魯抗醫藥股份有限公司（以下簡稱“魯抗曲松”），選為國內生產廠家代表。②注射用頭孢曲松鈉的原研藥廠家是美國Hoffmann-La Roche Inc.，其商品名為羅氏芬，選其為國外生產廠家代表。

說明書來源：①魯抗曲松說明書來源為合理用藥信息支持系統（四川美康醫藥軟件研究開發有限公司出品），最新修訂日期為2015年12月1日。②羅氏芬說明書來源為美國FDA官方網站[2]，最新修訂日期為2015年7月1日。

1.2 方法

對“1.1”項下與安全性密切相關的項目警示語、適應證、用法用量、不良反應、禁忌證、注意事項、患者須知等進行對比分析。

2 結果

2.1 警示語和適應證項

魯抗曲松與羅氏芬警示語內容不同。魯抗曲松警示語為藥物相互作用，對頭孢曲松鈉與含鈣制劑合用進行警示；羅氏芬警示語為用藥適應證的特別說明：為減少耐藥菌的產生和維持羅氏芬及其他抗菌藥物的有效性，頭孢曲松鈉應只用于治療或預防被證實或強烈懷疑是由細菌引起的感染。

魯抗曲松與羅氏芬的適應證中致病菌描述不同。魯抗曲松適應證的描述為“用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染……”，致病菌用“敏感致病菌”概括；羅氏芬的適應證描述為“用于治療下列對本品敏感的致病菌引起的感染：由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、……（菌種名）引起的下呼吸道感染。……”羅氏芬的適應證則指出了造成感染的具體菌種，更為詳盡明確。

2.2 用法用量

魯抗曲松與羅氏芬用法用量的差異主要體現在兒童用法用量上。

2.2.1 給藥劑量 羅氏芬針對兒童用藥劑量給出了詳細說明，規定了不同感染適用的劑量范圍和上限，如“兒科患者：對于皮膚和皮膚結構感染的治療，推薦的每日總劑量是50～75 mg/kg。每日總劑量不應超過2 g。治療腦膜炎時，每日治療劑量為100 mg/kg”。魯抗曲松沒有區分不同感染適用的劑量范圍，也沒有規定劑量上限，僅標明“小兒常用量，靜脈給藥，按20～80 mg/（kg·d）”。

2.2.2 給藥途徑 羅氏芬說明書“對于急性細菌性中耳炎的治療，建議使用50 mg/（kg·d），不超過1 g的肌內注射”，魯抗曲松兒童給藥途徑僅有靜脈滴注，未提及肌內注射。

2.2.3 給藥時間和濃度 羅氏芬說明書載明“靜脈滴注應至少30 min，除了新生兒建議應當超過60 min。建議濃度為10～40 mg/mL”，魯抗曲松沒有對兒童靜脈滴注時間和濃度作出規定。

2.2.4 新生兒 羅氏芬禁用于高膽紅素新生兒和早產兒；魯抗曲松在“兒童用藥”項注明黃疸新生兒慎用或避免使用。

2.3 不良反應項

羅氏芬“不良反應”項內容相對細致全面。

2.3.1 數據來源和ADR發生率 ADR數據來源有臨床試驗數據和上市后收集到的不良反應數據，羅氏芬對此作出區分，而魯抗曲松未作出區分。羅氏芬標注了臨床試驗獲取的ADR發生率數據，魯抗曲松ADR僅有少部分標注發生率。

2.3.2 不良反應名稱 與羅氏芬相比，魯抗曲松未收載的不良反應有：①全身反應——過敏反應、過敏樣反應、過敏性肺炎、過敏性皮炎、蕁麻疹、水腫、發冷、出汗、潮紅；②血液和淋巴系統——貧血、溶血性貧血、粒細胞減少/缺乏癥、中性粒細胞減少、嗜堿性粒細胞增多、淋巴細胞減少/增多、血小板減少、凝血酶原時間延長/減少、凝血障礙；③肝腎系統——膽道結石、腎結石；④皮膚及附件：急性泛發性發疹性膿包病（AGEP）和嚴重皮膚反應（多形性紅斑、Stevens Johnson綜合征或Lyell綜合征/中毒性表皮壞死松解癥）；⑤其他：糖尿、血尿、癲癇發作、心悸、驚厥、生殖器霉菌感染、注射部位疼痛。

2.3.3 描述的詳細程度 以肝腎功能異常為例，羅氏芬列出了臨床試驗觀察到的肝功能指標（谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素）、腎功能指標（血尿素氮、血肌酐）和相應的發生率，上市后不良反應列出了少尿、輸尿管梗阻、急性腎后性腎功能衰竭、管型尿。魯抗曲松“不良反應”項下表述為“肝腎功能異常者為5%和1.4%”，未提及實驗室檢查指標和嚴重不良反應信息。

2.3.4 頭孢類不良反應提示 除了頭孢曲松鈉的不良反應，羅氏芬還列出了“頭孢菌素類不良反應”，如中毒性腎病、再生障礙性貧血、尿糖假陽性、觸發癲癇等，而魯抗曲松未提及。

2.4 禁忌項

魯抗曲松“禁忌”項，僅注明“對頭孢菌素類抗生素過敏者禁用”；羅氏芬“禁忌”項較魯抗曲松多出的條目有：①頭孢曲松鈉輔料過敏者禁用；②靜脈內給予含有利多卡因的頭孢曲松鈉溶液是禁忌的；③當使用利多卡因溶液作為肌內注射的溶劑時，排除對利多卡因的所有禁忌證；④禁用于矯正胎齡不足41周的早產兒、禁用于高膽紅素血癥新生兒；⑤如果新生兒需要（或預期需要）使用含鈣的靜脈輸液，包括含鈣的靜脈營養液如腸外營養，則禁止使用本品，因為有產生頭孢曲松——鈣沉淀物的風險。

2.5 注意事項和警告

羅氏芬較魯抗曲松多出的注意事項有：①耐藥細菌發展；②對凝血酶原時間的影響和應對策略；③膽囊假性結石；④尿石癥及腎后急性腎功能衰竭；⑤胰腺炎。羅氏芬的說明書“警告”項對艱難梭菌性腹瀉和溶血性貧血的癥狀、診斷、救治措施進行了闡述，魯抗曲松未設置警告項，注意事項中也未提及上述兩種ADR。

2.6 患者須知

羅氏芬說明書中有“information for Patients（患者須知）”項，該項指出：①頭孢曲松鈉用于細菌感染，不治療病毒感染（如普通感冒）；②用藥應按指示，未完成療程可能會增加產生細菌耐藥性的可能，將來不被頭孢曲松鈉或其他抗菌藥物治療；③腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常停用抗生素后腹瀉會結束。有時在開始使用抗生素治療后，患者出現水樣便和血便（有或沒有胃痙攣和發燒）甚至在服用最后一劑抗生素后的2個月或更長時間內也會出現該情況。如果出現這種情況，患者應盡快與醫生聯系。魯抗曲松說明書中則未設置與患者溝通的項目。

3 討論

3.1 細化兒童用法用量

處于生長發育階段的兒童用藥具有特殊性，需重點關注兒童安全用藥[3]。本研究對比發現，頭孢曲松鈉國產說明書較國外說明書在兒童用法用量如給藥劑量、途徑、時間和濃度方面存在信息缺失、描述籠統的問題，有可能給兒科醫生帶來用藥困惑和盲目，從而增加患兒用藥安全風險。

3.1.1 給藥速度 對比發現國產藥品說明書缺少給藥速度的提示。注射劑不良反應的發生與給藥速度有關[4]，對于頭孢曲松鈉，單位時間內給藥速度過快將導致腎臟、膽汁中濃度過高，形成頭孢曲松鈣鹽，有發生膽腎結石的風險。對于新生兒滴注速度過快還有產生膽紅素腦病的風險。應根據臨床需要和藥物性質具體調整給藥速度，避免發生嚴重不良反應。

3.1.2 給藥途徑 研究發現國產藥品說明書缺少肌肉注射的給藥途徑，與“能肌注不輸液”以及“安全、經濟”的用藥原則[5]不相符。研究表明針對兒童急性中耳炎頭孢曲松肌注給藥有很好的療效[6]，肌注給藥方法較靜脈滴注操作更簡單、容易實現，父母們更愿意接受[7]，特別對順應性差的嬰幼兒是一個很好的選擇。

3.1.3 給藥劑量 同種藥物在治療不同疾病時用法用量有所不同，如羅氏芬治療腦膜炎的劑量高于細菌性上呼吸道感染，魯抗曲松則未區分疾病和用量；羅氏芬說明書對兒童腦膜炎的治療劑量為100 mg/（kg·d），若按魯抗曲松兒童用藥劑量上限80 mg（kg·d）給藥可能達不到治療劑量導致病情加重的風險，若使用魯抗曲松而給藥劑量為100 mg/（kg·d）則醫生需承擔超劑量用藥的法律風險。卞蓉蓉等[8]、萬春燕等[9]報道注射用頭孢曲松鈉所有年齡組患者中，10歲以下兒童患者的不良反應發生率較高。張雨等[10]報道注射用頭孢曲松鈉兒童患者27.39%（43/157）存在超劑量用藥現象。這些風險是可以通過細化藥品說明書來進行預防的[11]。建議藥品生產企業完善藥品說明書中關于兒童用法用量部分，對臨床用藥的指導更為詳細和具體，降低患兒用藥風險。

3.2 加強不良反應監測及時更新說明書

3.2.1 標明數據來源和ADR發生率 研究發現，頭孢曲松鈉國產說明書未標明ADR數據來源，ADR發生率部分標注。ADR發生率可從臨床試驗的資料獲得，上市后收集的ADR因無法獲知用藥人數難以獲知ADR發生率，故建議國內生產廠家不要揉在一起闡明，應將ADR數據標明來源，以提高其真實、可靠性，滿足臨床醫療團隊對藥品信息科學性的需求，對ADR的預估更準確。

3.2.2 收載的ADR應全面、詳細 研究發現，頭孢曲松鈉國產說明書相對國外的說明書存在收載的ADR信息不全、描述較為簡略等差異。檢索文獻發現注射用頭孢曲松鈉報道較多且嚴重的ADR有過敏性休克、溶血性貧血、膽囊假性結石、泌尿系結石等[12-15]。上述ADR在國外說明書已載明且國內文獻已報道的情況下仍未引起國內藥品生產企業的足夠重視，說明書沒有在第一時間傳達新近的ADR信息，會給用藥安全帶來隱患。ADR描述的全面、詳細，有利于醫護人員有效了解掌握和預見使用注射用頭孢曲松鈉后可能產生的ADR，從而有針對性的對患者用藥后的反應進行觀察、監測和鑒別不良反應情況和其他因素，備好救治設施和藥品，一旦出現嚴重不良反應能及時、果斷、有效采取治療措施保證患者用藥安全。建議藥品生產企業按照《藥品標簽和說明書管理規定》[16]主動跟蹤藥品上市后的安全性情況，及時修改說明書。

3.3 禁忌證和注意事項

羅氏芬禁忌證提示排除頭孢曲松鈉產品中輔料、利多卡因（配制溶媒）的禁忌和特殊人群新生兒、早產兒。國產說明書未明確“禁止用于膽紅素新生兒和早產兒”。FDA發布的信息[17]表明，體外研究顯示注射用頭孢曲松鈉能從血清白蛋白上把膽紅素替換下來，這可能進一步發展為膽紅素腦病，所以高膽紅素血新生兒應該禁用頭孢曲松鈉，早產兒更應如此。羅氏芬注意事項和警告中特別注明了嚴重不良反應和救治方法，這些在魯抗曲松中均未提及。禁忌證對于臨床醫生選擇用藥，注意事項對于醫務人員監測患者用藥情況至關重要且十分必要，建議生產企業補充完善禁忌證和注意事項，為臨床提供詳盡的指導。

3.4 注明抗菌譜、重視藥敏試驗、防控耐藥細菌的發展

對比發現，頭孢曲松鈉國產藥品說明書適應證標注不夠詳細、清晰，未對耐藥進行充分警示，可能引起錯用、混用，導致抗菌素的濫用[18]。在未經證實或強烈懷疑的細菌感染或預防指示的情況下處方的頭孢曲松鈉不太可能為患者帶來好處，并增加耐藥細菌產生發展的風險。長時間使用頭孢曲松鈉可能會導致不敏感的生物過度生長，發生雙重感染[19]。羅氏芬在警告、注意事項、患者須知三個部分均對耐藥進行了明確和強調。我國越來越重視耐藥防控風險，建立了全國細菌耐藥監測網，注射用頭孢曲松鈉納入監測范圍。為避免頭孢曲松鈉耐藥細菌的產生和發展，建議：①國產說明書警示語、注意事項中增加防控耐藥細菌產生和發展的條目，在適應證中標明具體致病菌或注明抗菌譜，增加藥敏試驗的內容；②醫療機構應重視藥敏試驗，并根據結果制訂抗菌治療方案。對不具備實施藥敏試驗的基層醫療機構在使用該藥時應予以更多的用藥指導和臨床安全關注。

3.5 重視患者教育

羅氏芬有“患者須知”項，鑒于患者的專業背景知識水平不一、接受能力不同，該項將復雜、難以理解的藥學專業知識轉化成通俗易懂的語言，有利于提高患者的依從性。羅氏芬在該項注明了適應證區分病毒和細菌感染，告知患者不完成療程產生耐藥的后果，如何自我發現艱難梭菌性腹瀉，這些對患者理解處方、配合完成治療、發現不良反應如何處置等用藥安全非常重要。特別是艱難梭菌性腹瀉，可能在患者停用頭孢曲松鈉數周甚至2個月后才出現癥狀，如果患者沒有從說明書當中獲得足夠的警示信息，就醫時未主動提供用藥史，可能產生診治延誤，甚至導致患者死亡的風險[20]。我國對于患者的用藥教育在藥品說明書中尚未作統一要求。研究表明，患者對藥品說明書特別是醫藥學專業術語的理解程度低，對用藥安全關鍵性項目如禁忌證、注意事項不能準確理解[21-22]，建議藥品生產企業在藥品說明書上增加“患者須知”項或編撰印發患者須知，指導患者安全合理用藥。建議醫療機構對患者進行用藥教育，讓患者及家屬了解可能出現的不良反應，發現后及時告知醫務人員，以免耽誤病情，給患者生命健康造成危險。

[參考文獻]

[1] 國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心.警惕頭孢曲松鈉的嚴重過敏反應、頭孢曲松鈉臨床使用中應注意的問題[EB/OL]. [2008-12-16][2017-06-27]. http：//www.cdr-adr.org.cn/xxtb_255/ypblfyxxtb/200812/t20081216_2814.html.

[2] U.S.Foof&Drug; Administration. Rocephin [EB/OL]. [2015-07-01] [2017-06-27]. https：//www.accessdata.fda.gov/drug-satfda_docs/label/2015/050585s067lbl.pdf.

[3] 闞淑月，于慶坤，王慧麗，等.藥品說明書中兒童用藥信息標注情況與兒童用藥風險[J].中國醫院藥學雜志，2016， 36（20）：1801-1804.

[4] 朱斌，趙志剛.守護針尖上的安全——中國輸液安全與防護專家共識[J].藥品評價，2016，13（10）：8-17.

[5] Gudnason T，Gudbrandsson F，Barsanti F，et al. Penetration of ceftriaxone into the middle ear fluid of children [J]. Pediatr Infect Dis，1998，17（3）：258-260.

[6] 張亞梅，董頻，陸培.頭孢曲松與阿莫西林治療兒童急性中耳炎的療效比較研究[J].中華兒科雜志，2003，41（2）：135-138.

[7] 李風光.注射劑不良反應文獻數據庫的建立與分析[D].鄭州：河南大學，2016.

[8] 卞蓉蓉，孫駿.6916例頭孢曲松鈉不良反應報告分析[J].醫學研究生學報，2012，25（6）：628-630.

[9] 萬春燕，劉秀娟，鄧劍雄，等.2181例頭孢曲松鈉不良反應報告分析[J].廣東藥學院學報，2010，26（4）：404-408.

[10] 張雨，王慧玲，宋瑞麗，等.從157例注射用頭孢曲松鈉ADR/ADE報告分析看兒童安全用藥[J].世界最新醫學信息文摘，2016，16（84）：322.

[11] 奚磊，史天陸，伍章保.門診兒科常用藥品說明書中兒童用藥信息的調查分析[J].安徽醫藥，2015，19（1）：185-189.

[12] 王靜芬，蘇利群.頭孢曲松鈉致過敏性休克97例文獻分析[J].中國藥物警戒，2012，9（3）：178-180.

[13] 劉悅，莊鴻蒙，劉一，等.頭孢曲松致溶血性貧血病例文獻分析[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（7）：35-39.

[14] 王春城，唐宇菲，暴雷，等.頭孢曲松鈉致膽囊結石1027例文獻分析[J].河北醫科大學學報，2018，39（3）：272-275.

[15] 司繼剛，孫敏，趙群.頭孢曲松鈉致膽囊和泌尿系統假性結石的原因[J].中國藥房，2016，27（15）：2158-2160.

[16] 國家食品藥品監督管理總局.藥品標簽和說明書管理規定[EB/OL]. [2006-03-15][2017-06-27]. http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/24522.html.

[17] 姚瑜.頭孢曲松鈉（Rocephin）與鈣聯用可導致新生兒死亡[J].國外醫藥：抗生素分冊，2007，28（5）：229.

[18] 李桂丹，何心.原研與國產仿制左氧氟沙星注射液說明書的對比分析[J].中國藥房，2016，27（25）：3598-3600.

[19] 朱慶亞.頭孢菌素類藥物嚴重不良反應的原因與措施探討[J].中國醫藥指南，2014，12（33）：166-167.

[20] 張俊，張黎明，朱蘭.克林霉素磷酸酯注射液藥品說明書所致用藥風險定性評估[J].藥物流行病學雜志，2012， 21（3）：105-108.

[21] 汪麗華.我國藥品安全監管的現狀及對策探討[J].中國當代醫藥，2016，23（11）：171-173.

[22] 郭雪玲，張萬智.我院門診患者對藥品說明書認知度的調查分析[J].中國執業藥師，2016，13（4）：6-10.

（收稿日期：2018-05-14 本文編輯：張瑜杰）