參附注射液對感染性休克患者的血流動力學影響的研究進展*

陳 鵬 郭瑞敏 孫燕妮

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062）

國外的流行病學研究顯示，感染性休克患者的病死率平均高達42.9%，所有其他原因引起的醫院病例死亡率均已下降，但嚴重膿毒癥病例死亡率的百分比仍持續增加，嚴重膿毒癥或感染性休克已被證實可以獨立于其他因素顯著增加死亡率［1-3］。感染性休克從其癥狀和病機演變來看，歸屬于中醫學“厥證”“脫證”范疇，表現為機體陰陽失衡，氣血逆亂，臟腑衰竭，病情十分兇險，死亡率極高。參附注射液是古方《參附湯》的一種制劑，具有回陽救逆、益氣固脫的功效，臨床廣泛運用于陽氣暴脫型厥脫證［4］。參附注射液具有明顯改善感染性休克患者血流動力學的作用，具有抗休克，穩定血壓，改善微循環，改善組織器官功能，減輕組織缺血及再灌注損傷，提高免疫力等作用，它治療感染性休克可充分發揮中醫藥多層次多靶點的特點和標本兼顧、整體治療的優勢。現針對參附注射液改善感染性休克患者的血流動力學等有關研究綜述如下。

1 抗休克

感染性休克患者有效循環血流量不足，平均血壓低于65 mmHg，組織處于嚴重缺血缺氧低灌注狀態，極易發生多臟器功能衰竭而死亡；臨床治療中患者休克狀態必須力爭在1～4 h內糾正，穩定血壓，增加心輸出量，改善微循環，使患者在 12～24 h 脫離危險期［5-7］。現代藥理學研究表明，參附注射液主要成分是人參皂苷和烏頭類生物堿，二者具有α、β受體激動劑樣作用，能夠抗休克、升高并穩定血壓，同時增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，提高心肌收縮功能，增加心臟排血量，提高組織器官對缺血缺氧的耐受能力，升高動脈血氧分壓和血氧飽和度，改善休克狀態等作用［8-10］；孫曉霞等發現，人參皂苷能夠明顯升高LPS休克大鼠的低血壓，改善休克狀態，并在一定程度上保持心肌細胞膜的完整性，降低心肌酶活性，減少胞內酶釋放，保護心肌細胞的結構和功能，減輕心肌細胞超微結構的損傷程度等［11］。陳信義等研究表明，烏頭類生物堿具有強心、鎮痛、抗炎、抗腫瘤、調節免疫等臨床作用［12］。根據中醫藥理論分析，休克、心衰等急危重癥多表現為陽虛證候，以人參、附子為主要成分的參附注射液具有回陽救逆，益氣固脫的作用，與中醫藥理論藥證相符，多用于休克、心衰的搶救，臨床效果顯著。黃瓊等通過參附注射液對急性心衰大鼠血流動力學的研究顯示，參附注射液能夠加強心肌收縮力，降低外周血管阻力，改善末梢微循環，解除血管痙攣，增加組織血氧供應，成為輔助治療休克的常用藥物之一［13］。王華平等觀察發現，在常規抗休克療法基礎上加用參附注射液，抗休克效果更加顯著，明顯縮短患者意識狀態恢復時間和接受治療總時間，明顯減少患者休克狀態，縮短住院時間［14］。

2 改善血流動力學相關指標

感染性休克患者休克狀態時血流動力學不穩定，血流分布異常，組織灌注不足，機體器官嚴重缺血缺氧，時刻危及生命。在臨床治療中，發現參附注射液能夠通過增加心臟輸出量及外周血管阻力，提高組織灌注和氧代謝利用率，提高動脈血氧分壓和血氧飽和度及應激能力，明顯改善患者血流動力學相關指標，糾正患者早期休克狀態，降低病死率。岳勝等通過運用無創心排出量檢測儀發現，與常規抗休克治療相比較，加用參附注射液能夠明顯增加感染性休克患者心輸出量指數、外周血管阻力指數、胸腔內總容量，降低患者血乳酸濃度，改善心功能［15］。黃小洵報道應用PiCCO觀察參附注射液對感染性休克的治療中，發現參附注射液通過改善患者血流動力學狀態，提高心臟功能、降低血管通透性，減少血管外肺水等作用，能夠明顯降低感染性休克患者的病死率及住院天數［16］。卓道勤等研究表明，參附注射液能夠降低感染性休克患者心臟前負荷、增加后負荷、改善組織低灌注，同時具有穩定血壓的作用，從而糾正患者血流動力學紊亂的狀態，并能夠減少血管活性藥的用量和使用時間［17］。崔穎等在對照組西醫常規基礎上，加用參附注射液治療感染性休克作為治療組，發現治療組APACHEⅡ及SOFA評分均較對照組明顯降低，治療組脫離呼吸機時間及住ICU時間也明顯少于對照組［18］。

3 改善微循環

在感染性休克過程中患者機體有效循環血流量銳減，組織器官灌注不足，嚴重缺血缺氧，隨之發生功能障礙和代謝紊亂，形成微循環障礙，其嚴重程度（缺血期、淤血期、播散性血管內凝血期）與休克的嚴重程度具有高度一致性，微循環障礙學說奠定了感染性休克發病機制的基礎［19］。研究表明參附注射液通過保護血管內皮細胞、降低機體全血黏度，擴張微動脈、加快血流速度，改善血液流態，從而改善微循環狀態，起到抗休克的作用，并減少患者并發癥，對感染性休克患者具有保護作用［20］。喬宋璇等研究發現，感染性休克早期，參附注射液可以提高組織細胞的攜氧能力，舒張微循環血管，改善血管痙攣，增加組織器官血氧供應，提高微循環的血液流速，提高乳酸清除率，及時有效地改善微循環障礙，從而更快地糾正休克狀態，改善患者的預后［21］。王俊英等研究發現，參附注射液能夠顯著提高血管彈性，減輕血管外肺水，提高組織灌注，增加氧供，改善微循環障礙［22］。Yang F等研究參附注射液對不同微循環狀態的影響中發現，參附注射液能夠擴大耳廓微動脈和毛細血管直徑，增加毛細血管的密度和血流速度，同時對膿毒癥小鼠的肢體溫度下降有顯著的抑制作用［23］。

4 調節凝血/抗凝及纖溶系統的平衡

感染性休克的發病過程中，機體內毒素和免疫復合物等致病因子直接損傷血管內皮細胞，引起大量組織因子釋放，外源性的凝血系統被激活，同時釋放多種活性物質，導致纖溶激活物減少，抑制物增加，大量血小板被激活并聚集黏附，致使血液凝固性增高，伴隨血管通透性增強，血漿水份外滲，血液濃縮，紅細胞比積相對增高，產生高黏滯狀態，且在液體復蘇過程中液體的大量應用，機體凝血機制進一步紊亂，同時伴隨著血清炎性因子水平繼續升高，很容易發生彌散性血管內凝血（DIC）、多器官功能衰竭（MODS）等并發癥，患者死亡率極高［24］。有關研究表明，參附注射液通過調節凝血-溶血系統，能夠抗血小板聚集，減少血漿蛋白質和脂質的含量，降低血液黏稠度，改善血液流變性和凝血功能障礙，減緩休克的進程，達到降低臨床DIC、MODS的發生，減少患者死亡率。劉繼寶等研究表明，參附注射液具有明顯改善凝血功能障礙的作用，減少DIC發生的機率［25］。陳文元等研究發現，參附注射液能夠明顯減輕輕、中度休克患者機體的高凝狀態，改善休克晚期的凝血功能紊亂，同時可以減少大量液體復蘇帶來的不良影響，降低休克晚期DIC的發生率，減少病死率，并對患者預后有重要價值［26］。

5 改善組織缺血再灌注

感染性休克發病過程中機體組織細胞大量缺血缺氧，主要靶器官出現不可逆性損傷，致使患者發生嚴重的并發癥，病死率增加。目前，缺血再灌注的機制研究主要集中在自由基的作用、細胞內鈣超載和白細胞的激活等［27-29］。大量研究表明，參附注射液具有清除羥基自由基，抑制脂質過氧化，減少氧化應激反應，減輕氧自由基的損傷，抑制核因子κB活性，減弱腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的生成，增強機體對缺血缺氧的耐受力，減少組織器官的損傷。Zhen SY等通過對大鼠心肌缺血再灌注損傷的實驗研究表明［30］，參附注射液能夠抑制缺血/再灌注對心肌組織超微結構的損傷，減少急性心肌梗死的面積［31］。Li Y等研究表明，參附注射液對心肌缺血/再灌注損傷具有明顯的保護作用，能夠不同程度恢復左心室收縮壓、心室內壓最大變化速率，降低左室舒張末壓，抑制丙二醛、乳酸脫氫酶、肌酸激酶的升高，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和細胞能源Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶的活性，并通過清除羥基自由基，抑制脂質過氧化，減輕缺血再灌注損傷，減少心肌梗死面積，減輕機體重要靶器官的損傷［32-33］。此外，參附注射液通過抑制氧化應激反應，減弱氧自由基的損傷，對于恢復短暫性局灶性腦缺血損傷具有較好的療效［34］，并能夠明顯減輕肺組織缺血再灌注的損傷，減少肺、肝和腎臟的病理性損傷［35-36］。在大鼠腸黏膜缺血再灌注的研究中，發現參附注射液能夠抑制腸組織中NF-κB的活性、減少TNF-α的表達，保護腸黏膜缺血再灌注損傷［37］。

6 保護多臟器功能

器官功能損害是MODS的前期表現，也是感染性休克患者發病過程中常見的臨床并發癥。眾多研究表明，參附注射液通過改善血流動力學紊亂，直接或間接減輕器官功能損害，提高感染性休克患者的存活率，降低病死率，明顯改善預后，提高生存質量。Zhen SY等通過光鏡和電鏡觀察大鼠心臟缺血再灌注損傷模型，結果顯示參附注射液能夠明顯減輕心肌病理壞死變性的程度［38］。NI J 等［39］研究發現，參附注射液能夠抑制心肌纖維化的進展、減輕心室重構，改善心功能。Wang ZF等［40］研究認為，參附注射液預防腦缺血再灌注損傷的機制，與其減弱興奮性氨基酸毒性、阻斷鈣離子超載及改善抗氧化能力等有關。李潔發現，參附注射液可以改善呼吸衰竭患者血清前白蛋白、超敏C反應蛋白的水平，減輕呼吸系統的損害［41］。 林孟相等［42］發現，用大黃聯合參附注射液能夠提高急性呼吸窘迫綜合征患者的氧合指數，糾正低氧血癥，縮短患者的機械通氣時間，減少發生呼吸機相關的并發癥。陳如杰等發現，參附注射液對膿毒性休克患者急性腎損傷具有保護作用［43］，能夠減輕急性腎缺血再灌注損傷，提高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛的含量［44］。胡劍江研究發現，參附注射液通過減輕肝臟脂質過氧化損傷改善肝功能，并提出其與改善肝臟超微結構、減輕肝竇淤血、減少白細胞嵌頓和激活、抑制炎癥反應、減弱細胞的黏附與浸潤、增強細胞抗氧自由基毒性等有關，為毒損肝絡理論提供一定的科學資料［45］。

7 展 望

現代醫學認為感染性休克患者血流動力學不穩定，機體處于循環衰竭的邊緣，對此采取的綜合治療措施如：6 h集束化治療、積極去除感染病灶、抗休克、激素沖擊、運用血管活性藥物、糾正水/電解質及酸堿平衡紊亂等。盡管如此，感染性休克的臨床并發癥和病死率仍居高不下。眾多研究表明參附注射液具有穩定患者血流動力學的作用，能夠明顯減少臨床并發癥的發生，保護重要臟器，提高免疫功能，并能減少患者對血管活性藥物的依賴性，減少激素沖擊的次數，盡早脫離休克狀態，減少死亡率。因此，無論是在感染性休克的早期復蘇還是后續的器官功能支持治療中，均能發揮獨特的功效，對感染性休克的治療和預防并發癥均起到彌補的作用。但在臨床應用過程中，還應更加深入的對參附注射液進行研究與探索，注意中醫藥的辨證論治，以便將其科學有效的應用于臨床，充分發揮中醫藥的特色優勢。

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