對比劑腎病的中西醫防治新進展?

趙 凱，高巧營，高 晟

(1. 天津市南開醫院心血管內科, 天津 300100； 2. 天津市南開醫院中西醫結合急腹癥研究所, 天津 300100)

隨著心臟介入診療技術的應用增多，血管內對比劑應用與日俱增，對比劑腎病(CIN)的發生也逐年增加，并已成為繼腎灌注不足及腎毒性藥物治療之后的第三大導致院內急性腎衰的原因[1]。目前以血管內應用對比劑3 d內出現血Scr水平升高>44.2 μmol/L或比基礎值升高超過25%作為CIN的診斷標準，其他CIN早期診斷指標包括尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白、腎損傷分子-1、白介素-18。最新研究發現，血漿微小的RNA可早期診斷CIN[2]。CIN的總發生率在0.6%～2.3%之間，但在特定高危人群中可高達40%。目前西醫及中醫都在積極開展防治CIN的相關研究，以期減少CIN的發病率，本文就CIN的中西醫防治最新進展予以綜述。

1 CIN的西醫認識

1.1 西醫發病機制

目前CIN的發病機制較為復雜且尚不明確，可能主要與以下幾點相關：一是血流動力學的變化及對比劑滲透壓黏滯度。注射對比劑后，血管首先擴張繼而收縮，導致腎臟入球小動脈收縮，使腎小球內壓下降，腎小球濾過率下降。對比劑高滲透壓使紅細胞可變性下降，導致紅細胞瘀積于腎血管內，增加血液黏滯度，使腎血流量下降，引起腎髓質缺血缺氧，對比劑的滲透毒性是CIN發生的重要因素[3]。二是對比劑對腎臟的直接毒性作用。對比劑的直接毒性可導致滲透性利尿和腎性貧血，加重尿酸沉積和T-H蛋白堵塞腎小管，加劇組織損傷。對比劑可導致細胞能量耗竭，細胞凋亡，鈣離子紊亂和小管細胞極性變化[4]；三是氧化應激。對比劑可使腎臟活性氧類產生增多，氧化應激增強，引起生物膜脂質過氧化、細胞內蛋白變性、DNA 損害等，直接導致細胞組織損傷。活性氧可作為細胞內第二信使，活化許多信號傳導通路，介導細胞損傷，也參與對比劑所致的腎血管收縮[5]；四是血管活性物質。注射對比劑后，內皮素、一氧化氮、前列腺素等舒縮因子的合成釋放障礙，導致平衡破壞引起CIN[6]；五是細胞凋亡。對比劑可使促凋亡基因bax升高，抑制凋亡基因bcl-2下降，研究發現Akt/mTOR/P70S6K和MAPK信號傳導通路參與CIN的發生發展[7]；六是管球反饋。對比劑可直接作用于腎臟近曲小管，抑制腎細胞增殖，引起線粒體功能和線粒體膜變化，細胞外腺苷濃度升高，腎小管細胞質的空泡變性[8]。

1.2 危險因素

歐洲泌尿放射學學會建議中，CIN危險因素包括基礎腎功能不全、少鹽和脫水、充血性心力衰竭、貧血、年齡>70歲、糖尿病、合用腎毒性藥物、高滲透壓以及大量應用對比劑等[9]。最新研究發現，紅細胞分布寬度是PCI術后發生CIN的預測因子[10]。危險因素具有累加效應，危險因素越多越容易發生CIN。

1.3 西醫治療

首先對患者進行基礎腎功能的評估及監測，其次停用腎毒性藥物，然后在術前6～12 h至術后12-24 h給予水化治療。其他可能有效的藥物治療包括他汀類、N-乙酰半胱氨酸、普羅布考、曲美他嗪、前列地爾、腺苷拮抗劑(氨茶堿)、小劑量多巴胺、非諾多泮、鈣離子拮抗劑、心房利鈉肽、山莨菪堿、L-精氨酸、維生素C、維生素E、別嘌呤醇等[11-15]。目前指南不推薦對CIN高危患者采用預防性血液透析或血液濾過方式清除對比劑。

2 CIN的中醫認識

CIN在中醫學并無相應病名，但由于其主要表現為急性腎衰竭，可出現少尿、無尿等癥，因此屬于“癃閉、關格、溺毒”等范疇，而對比劑屬于“藥毒、外邪”等范疇。對比劑這種外來毒邪侵入人體后，影響人體正常的氣血運行，導致氣血運行不暢，因而引起液的瘀積和黏稠，血液運行速度減慢，從而出現腎小管濾過率下降、腎小球灌注減少、肌酐清除率下降等癥狀。因此從中醫的角度分析，對比劑作為邪毒久羈化熱、壅滯中焦脾胃，能使其升清降濁之能下降，水道不通而發為水腫；或毒邪內蘊、氣不化水、腎關不開，則小便不通發為關格。

分析本病的特點，不外乎毒、瘀、虛。毒指濕熱濁毒、火毒、藥毒等，濕熱濁毒、火毒、藥毒未能及時清解消散、內歸臟腑，使中焦脾胃不能運化水濕，失其升清降濁之能，使肺不能通調水道而小便不利。瘀指瘀血，瘀血阻滯膀胱尿道之間使尿道不通，故出現小便點滴而下或尿如細線甚至阻塞不通等。虛指正氣虧虛，主要是腎氣虧虛、陽不化氣、氣虛無力行水，導致水濕下聚發為水腫。CIN患者因素體體虛，氣虛無力布化津液、無力行血，形成濕瘀等病理產物，又復受“對比劑”毒邪入侵無力抵御，濕、瘀、毒相互搏結致氣血運行逆亂，臟腑功能失調，三焦氣化失司，水液輸布紊亂，最終出現“癃閉、關格”等癥狀，屬本虛標實之證。本病涉及肺、脾、腎、三焦等臟腑，以邪實為主，同時兼有腎氣不足。治療可采用清熱解毒、活血化瘀、補腎益氣等途徑加快對比劑這一外來毒邪的排泄，減少其對人體的損害[16-18]。

3 CIN的中醫防治方法

對比劑為外來之邪，因此CIN總的中醫治療原則為“扶正祛邪”，增強其抗邪和康復能力，祛除邪氣，消除病邪的侵害。應根據其病機不同，采用不同的治法與方藥。針對正氣虧虛者可給予金匱腎氣丸加減以溫腎助陽，化氣行水；瘀血為主者可以活血化瘀為主要治則，達到血行則水行的目的；以濕熱濁毒為主者，可以宣肺解毒、利濕消腫為主。

3.1 中成藥對CIN防治的相關臨床研究

3.1.1 冬蟲夏草 冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌，其味甘性溫，歸腎、肺二經，具有補肺平喘、益腎壯陽、益氣生精、止血化痰的作用。冬蟲夏草能起到補腎之功效并具有以下特點：一是腎陰陽兼補，使人體陰平陽秘、精神乃治、補腎填精；二是補益精血提供腎陰陽的動力源泉；三是肺腎同補，肺腎二者“金水相生”，肺之宣發肅降及腎之蒸騰水氣，使水津的輸布有常，水道通調。研究顯示，冬蟲夏草能通過上調腎缺血再灌注大鼠腎組織bcl-2水平，下調bax的水平，減少腎小管上皮細胞的凋亡而發揮腎保護作用[19]。正氣不足是CIN發病的前提和基礎。腎為臟腑陰陽之本、生命之源，腎氣虧虛無力運行則影響各個臟腑的生理功能，導致三焦氣化受阻、決瀆失司發為本病。因此，未病先防、固護正氣、補腎益其根本是防治本病的關鍵環節。研究顯示，冬蟲夏草可預防冠心病和糖尿病腎功能不全患者介入術后CIN的發生，其中醫機制是冬蟲夏草能起到補氣、滋補腎臟之功效，進一步糾正CIN患者的本虛[20-21]。

3.1.2 制大黃-川芎 龔學忠等[22]將CIN中醫病因病機關鍵歸納為“毒為先導、毒瘀互結”，并擬定了“解毒化瘀”的中醫治法和制大黃-川芎組成藥對進行相關研究。方中的大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經的功效；川芎中有效生物堿川芎嗪對腎動脈有一定的擴張作用，增加腎臟血流量，起到顯著改善腎功能效果。動物實驗顯示，制大黃-川芎可以抑制p38 MAPK 信號通路的活化，還可通過抑制 caspase-3 來抑制腎小管上皮細胞凋亡，進而保護CIN大鼠腎功能[23]。

3.1.3 尿毒清顆粒 尿毒清顆粒主要成分有黃芪、黨參、何首烏、大黃、白術、茯苓、車前子、半夏、川芎、丹參等藥物。方中黃芪、黨參健脾益氣，何首烏補益腎精，大黃通腑泄濁，茯苓、白術、車前子除濕利尿、標本兼治，具有健脾利濕、通腑降濁、活血化瘀的功效。研究顯示，注射對比劑的患者服用尿毒清顆粒后，可以降低動脈內使用對比劑后3 d內血清肌酐的最高值和CIN的發病率，表明尿毒清顆粒對于CIN有一定的防治作用[24]。

3.1.4 丹紅注射液 丹紅注射液是以丹參、紅花為主要成分提取的復方制劑，其中主要有效成分為丹酚酸、丹參酮、紅花黃色素等。丹紅可通過減輕氧自由基產生、加速自由基清除及降低患者C反應蛋白水平發揮對腎臟的保護作用。研究顯示，在水化基礎上，加用丹紅注射液可顯著降低動脈內使用對比劑后CIN的發病率[25]。

3.1.5 腎康注射液 中藥制劑腎康注射液主要組方是大黃、黃芪、丹參、紅花，功能與主治包括降逆泄濁、益氣活血、通腑利濕。研究結果發現，腎康注射液干預治療可以明顯抑制造影劑使用后肌酐、尿素氮、血清胱抑素C、腎損傷分子-1等腎功能指標的上升，或明顯促進上述腎功能指標的回落。相關性分析提示，腎康注射液干預治療與CIN的發生率呈負相關，而回歸分析提示腎康注射液干預治療可以降低 25% CIN的發生[26]。

3.1.6 紅花黃色素注射液 紅花黃色素注射液通過降低血管緊張素Ⅱ含量，調節循環和局部血管的舒縮平衡，維持腎血流量和水鹽代謝穩定，拮抗腎纖維化。紅花黃色素還可改善血液的高凝狀態，糾正腎小球內循環障礙，提高內生肌酐清除率，促進對比劑的排泄，減少CIN的發生。研究結果顯示，紅花黃色素干預可以降低動脈內使用對比劑后3 d內血清肌酐、胱抑素C水平和CIN的發病率[27]。

3.2 中醫外治法防治CIN經驗

近年來，中醫外治法以其價廉、便捷、治療效果好等優勢脫穎而出，主要包括中藥灌腸、藥浴、足浴、針灸、穴位貼敷等，有效地延緩了慢性腎衰竭的發生發展。盡管目前并沒有直接針對CIN的中醫外治法報道，但由于CIN患者多存在腎血管強烈收縮、腎小球灌注減少等改變，并且會有肌酐清除率降低、出現蛋白尿等癥狀，因此中醫外治法可以從改善腎臟血液循環和減少蛋白尿等方面入手[28]。

3.2.1 針灸治療 針灸療法通過針刺穴位，達到調理氣血、平衡陰陽、扶正祛邪、增強免疫力的作用。于浩[29]通過選取足陽明胃經和足太陽膀胱經等穴位進行針刺，同時重灸關元、足三里、三陰交、氣海等穴位以助陽化氣、消除水腫，提高人體免疫功能。通過對32例慢性腎炎患者進行上述治療，結果表明針灸可明顯降低蛋白尿。吳平路等[30]在常規治療基礎上加用行氣利水針刺法治療腎小球腎炎蛋白尿。取穴肩髃、曲池、合谷、內關、足三里、陰陵泉、脾俞、腎俞、水分、三陰交隨癥加減，針刺得氣后施以補瀉手法。其中足三里透刺陰陵泉，腎俞、水分針后加灸，每1～2 d治療1次。上述治療方法均 4周 1個療程，共治療3個療程。其中肩髃、曲池、合谷調肺氣，通調水道；足三里、陰陵泉、脾俞健脾利濕、運化傳輸；腎俞針后加灸，助腎之氣化；配水分針后加灸加強利水滲濕；內關調三焦之氣機，三陰交補脾腎之不足，諸穴相配共奏行氣利水之功，從而更好地降低尿蛋白。運用針刺療法治療CIN相比于藥物治療具有一定優勢，應在臨床多開展相關研究，以評價其療效。

3.2.2 藥浴療法 藥浴療法具有開泄腠理、發汗散邪、疏暢經絡等功效。一般選用麻黃、桂枝、防風、花椒、細辛、紅花等辛散走表、開泄腠理之品，煎湯進行全身洗浴或浴足。此即內病外治，開腠理以散邪氣，亦即《內經》“開鬼門”之法。洗浴方組成：熟地黃30 g,肉桂10 g,附子15 g,黃芪30 g,桃仁20 g,澤瀉15 g,生姜10 g,木瓜30 g,牛膝30 g,通天草20 g。治療腎功能不全患者，通過皮膚與中藥液的物質交換能達到清除毒素、減輕病癥、降低血中毒素濃度的作用[31]。

3.2.3 穴位敷貼療法 馬曉偉等[32]應用利濕化瘀降濁方(生大黃6 g，紅花3 g，冰片1 g)涌泉穴敷貼，可以改善患者的臨床癥狀和腎功能，提高腎小球的血流灌注，減少腎小球內壓力，進而促進體內毒素的排出，減緩腎衰竭的進展。

3.2.4 灌腸療法 中藥灌腸即中藥結腸透析療法，是利用結腸黏膜的生物半透膜特性，根據病情選用中藥(大黃、牡蠣、蒲公英、紅花、黃連、六月雪等)水煎取液，在適宜溫度下保留灌腸 30 min以上，達到通腑泄濁、蕩滌三焦壅塞之邪氣的功能，以促進毒素從大便排出的方法[33]。

3.3 中藥茶療

玉米須味甘、無毒、性平，歸腎、肝二經，具有平肝利膽、利尿消腫之功效，其利尿排毒之功有助于促進代謝產物盡快排出體外，減輕對腎臟的毒性。研究表明[34]，玉米須水提物能降低糖尿病大鼠血糖、腎指數、血清尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白的水平，下調腎病大鼠腎組織中TGF-β1的表達，調節細胞外基質的生成和降解，從而減輕糖尿病腎病大鼠腎臟的病理損害，發揮其腎臟保護作用。因此在防治CIN方面，可以選用玉米須等藥物水煎泡茶。

4 結語

關于CIN的防治，臨床上主要以西醫為主，中醫的防治方法運用較少。針對CIN中醫有其自身的防治方法，但尚處于起步階段。目前中醫藥在冠脈介入術后CIN的防治研究中取得了一定的療效，因此今后要運用多種中西醫結合手段綜合防治CIN，不僅注重完善各種中醫方法的臨床療效評估，還應積極開展中醫外治法預防CIN的臨床研究。未來還需要我們進一步研究，明確CIN的發病機理，找到更加有效的防治措施。

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