益氣養陰方對室性早搏患者心率變異性的影響和臨床安全性分析?

王 鳳，馬燕云，章怡祎，徐華英，施 榕，劉 萍△

(1. 上海中醫藥大學公共健康學院，上海 201203； 2. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032)

心律失常是指心臟起搏和傳導功能紊亂而發生的心臟節律、頻率或激動順序異常，其中室性早搏是一種常見的心律失常。大量循證醫學證明，中醫藥結合西藥聯用療效好、毒副作用小，給本病的治療帶來前景。本研究采用上海市名中醫何立人教授經驗方益氣養陰方聯合倍他樂克治療心率較快的室性早搏，其療效確切、用藥安全，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月至 2016年5月符合納入標準的上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診及住院患者共計62例，采用隨機、對照、雙盲的臨床研究方法[1]，按隨機數字表法將62例患者分為對照組和試驗組，并采用不透光信封按就診順序編碼進行隨機隱藏。采用雙盲法對受試者及研究者設盲，實行兩級開盲，如試驗過程中出現嚴重并發癥或不良事件進行緊急破盲，破盲病例超過10%為盲法失敗。揭盲后，對照組31例，男15例，女16例，年齡(58.13±13.63)歲，平均病程(14.55±9.58)個月。試驗組31例，男17例，女14例，年齡(53.71±15.45)歲，平均病程(12.77±8.38)個月。2 組患者年齡、性別、吸煙、飲酒、病因病程病史、合并疾病、HRV時域和頻域治療前等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 中醫心悸、氣陰兩虛證診斷和辨證分型標準[2]

主癥：心悸、少氣懶言、自汗、五心煩熱、咽燥口干、神疲乏力；次癥：午后顴紅、便結、小便短赤、盜汗；舌紅或少苔，脈細數；診斷方法：具備以上各證型中的2個主癥且舌脈支持即可診斷，或者具備以上各證型中的1個主癥，同時具備2個及2個以上次癥且舌脈支持即可診斷；證型的確立須由3名以上中醫師獨立診斷，如果不一致取相同或相近的2/3診斷。證型單純者為首選對象，兩型并見但有一主型者為次選對象，排除兩型并見無主次之分或證型復雜者。

1.3 西醫室性早搏診斷標準[3]

癥狀：偶發者可無癥狀，也可有心悸或心跳暫停感，頻發者可致乏力、頭暈、心悸、胸悶甚則心絞痛發作；體征：心臟聽診可發現心律不規則，早搏后有較長代償間歇，第一心音增強，第二心音減弱或消失，脈搏觸診可發現脫漏；室性早搏心電圖表現：提早出現的QRS波群呈寬大畸形，時限>0.12 s；之前無與其相關的P波；T波與QRS波的主波方向相反,ST隨T波移位；室性早搏的代償期呈完全性。

1.4 納入標準

符合中醫辨證分型心悸 氣陰兩虛型和西醫診斷室性早搏；年齡18～80歲，肝腎功能正常；對該項研究意義有正確認識，對研究者的觀察和評價有良好依從性，自愿接受臨床試驗并填寫知情同意書。

1.5 排除標準

室性早搏非第一診斷者，氣陰兩虛型非第一中醫證型診斷者；年齡在18歲以下或80歲以上者，包括18歲和80歲；安裝起搏器者及緩慢性心律失常者；持續性室速、室撲、室顫者；急性心肌梗死者或洋地黃中毒、甲功異常、電解質紊亂、高熱等非心臟疾病致心律失常者；嚴重心功能不全者；合并腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病或精神病且病情控制不良者；肝腎功能不全者；孕婦及哺乳期婦女；過敏體質及對本藥過敏者。

1.6 剔除退出標準

受試者不配合隨機入組，或隨機入組后在觀察期間服用了方案規定的禁用藥物需要剔除；病人自行退出或患者用藥后心率過低(低于60次/min)出現心慌等癥狀，或者收縮壓低于90mmHg(臨床工作中認為血壓低于90 mmHg定義為低血壓[4])出現頭昏等不適，不能耐受西藥倍他樂克的藥物治療需要退出。

1.7 治療方法

治療期間，2組均低鹽低脂飲食，規律作息，避免勞累及過度情緒激動，禁忌劇烈運動，對于西醫基礎疾病按照指南接受相應藥物治療，并需詳細記錄，用藥12周。對照組口服5%濃度益氣養陰方(藥物組成同下)和倍他樂克，試驗組口服益氣養陰方和倍他樂克。益氣養陰方組成：苦參9 g, 生白果9 g, 淮小麥30 g, 柏子仁9 g, 景天三七15 g, 靈芝草9 g, 大狼把草15 g, 麥冬9 g, 白河車6 g。中藥飲片由龍華醫院中藥房提供煎劑。

倍他樂克即是琥珀酸美托洛爾緩釋片(規格：47.5 mg×7片/盒)，由阿斯利康制藥有限公司提供(國藥準字號J20100098)。倍他樂克參考劑量23.5～47.5 mg，根據受試者血壓和靜息心率調整劑量，滿足心率在(70±5)次/min范圍內，血壓大于或等于90 mmHg。

1.8 觀察指標和療效判定標準

分別于患者治療前及治療3個月±5 d檢測尿、便常規，同時采集肘靜脈血5 mL檢測血常規和肝腎功能。受試者佩戴深圳市博英醫療儀器科技有限公司生產的3通道固態全信息動態心電圖記錄儀，進行三通道長程心電圖監測，采樣頻率200 Hz，記錄時間均大于22 h，將閃光卡經電腦主機回放后專人分析，人機對話剔除偽差。本次臨床試驗研究的HRV分析，采用1998年中華醫學會全國心率變異協作組推薦的指標[5]。其中心率變異性時域指標，如正常竇性心搏間期的標準差(standard deviation of all normal to normal R-R intervals，SDNN)、相鄰N-N間期差值的均方根值(the root mean square of successive differences between adjacent normal cycles，rMSSD)、24 h全程記錄中每5 minN-N間期標準差的平均值(Mean of the standard deviation of all 5-min segments of 24 hour，SDNN index)、2個相鄰R-R間期差>50 ms心率數占所總心率數的百分比(Phase difference between two adjacent R-R>50 ms heart rate the percentage accounted for the total number of heart rate、pNN50)，以及頻域指標，如低頻 (Low frequency，LF)、高頻 (High frequency，HF)及LF/HF，采用IJMV分析軟件(V3.2)處理數據信息。參照中華人民共和國衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》“中藥新藥治療心悸的臨床指導原則”[2]，用Holter檢測結果(24 h室早個數)評價整體用藥前后室早個數的變化，評定西醫臨床有效率；計算中醫證候積分，參考中醫證候療效判定標準，計算中醫臨床有效率[6]。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 HRV時域指標

表1顯示，與治療前比較，對照組數值降低，試驗組各組數值均升高，試驗組SDNN治療后升高(P<0.05)，差異有統計學意義。與對照組比較，試驗組SDNN、SDNNindex明顯升高，差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 HRV時域指標變化比較

注：與本組治療前比較：▲P<0.05；與對照組治療后比較：##P<0.01

2.2 HRV頻域指標

表2顯示，與治療前比較對照組HF、LF數值降低，LF/HF比值升高；試驗組HF、LF數值升高，LF/HF比值降低，試驗組HF治療后升高(P<0.05)，差異有統計學意義。與對照組比較，試驗組HF、LF明顯升高，差異有統計學意義(P<0.01)，LF/HF比值降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 HRV頻域指標變化比較

注：與本組治療前比較：▲P<0.05；與對照組治療后比較：#P<0.05，##P<0.01

2.3 24 h動態心電圖總有效率

表4顯示，經秩和檢驗，治療后2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 24 h動態心電圖總有效率比較[例(%)]

注：與對照組比較:#P<0.05

2.4 受試者中醫證候積分

表5顯示，與治療前比較2組中醫證候積分均降低，差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組比較，試驗組中醫證候積分降低，差異有統計學意義(P<0.01)。

表5 中醫證候積分比較

注：經t檢驗，與本組治療前比較：▲▲P<0.01；與對照組治療后比較：##P<0.01

2.5 受試者中醫證候總有效率

表6顯示，經秩和檢驗，治療后2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 中醫證候總有效率比較[例(%)]

注：與對照組比較：#P<0.05

3 安全性評價

3.1 對受試者治療前后最快心率和治療后收縮壓的影響

表7顯示，與治療前比較2組最快心率數值均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，試驗組最快心率差異無統計學意義。治療前、治療后2組間最慢心率比較差異無統計學意義。與對照組比較，試驗組治療后收縮壓差異無統計學意義。

表7 治療前后心率和治療后收縮壓變化比較(次

注：與本組治療前比較：▲P<0.05

3.2 對受試者血、尿、便常規及肝腎功能影響

表8顯示，治療前及治療后隨訪2組患者血常規、尿常規、便常規未見異常，均未出現肝功能、腎功能損害及惡性心律失常，說明本方具有良好的安全性。

3.3 不良反應

表9顯示，經倍他樂克減量處理后消失。試驗組不良反應總計4例，對照組不良反應總計12例，經卡方檢驗(χ2=5.391，P=0.02<0.05)差異有統計學意義。

4 分析與討論

室性早搏屬于中醫學“心悸、怔忡”等范疇。《素問·至真要大論》：“心澹澹大動”等對本病的癥狀進行了形象描述。本病病位主要在心，與其他四臟密切相關，主要病機是氣陰兩虛。治則當是益氣養陰，選用益氣養陰方，該方是上海市名中醫何立人教授經驗方，方中以靈芝、大狼把草為君藥，以恢復渙散的神氣；臣以淮小麥、柏子仁、麥冬養陰，白河車、苦參、白果清熱，景天三七活血共為佐使。方中皆平和之物，滿足了患者病程長、需長期服藥的要求。現代藥理研究表明，本方中多味藥物均有明顯的抗心律失常作用，如靈芝具有抗心肌缺氧能力的作用[7]；柏子仁是“主驚悸，安五臟”的良藥[8]。近年來研究表明，柏子仁能改善心肌微循環，增加心肌血流量，尚能減慢心率[9]，同時也具有改善睡眠和鎮靜等作用[10]，正所謂神安則心悸自止。麥冬總多糖和總氨基酸對心肌缺血損傷具有保護和預防作用[11]。景天三七作為藥物治療心悸不寐，因其效果好、副作用小一直在民間廣為流傳[12]。苦參堿主要是通過作用于離子通道，從而影響心肌細胞的搏動[13]。白果的有效成分白果內酯可以抑制心肌收縮力，減少心肌耗氧量，減慢心率[14]。白河車保護心肌，擴張冠脈，小劑量生用一則清熱，二則強心[15]。

表8 治療組血、尿、便常規及肝腎功能變化比較

表9 不良反應情況比較

生理情況下，心臟節律由竇房結細胞自律性控制，而竇房結自律細胞受交感神經和迷走神經雙重支配。研究表明，迷走神經有利于保持心肌的電生理穩定性，其功能下降可縮短心室不應期，對交感神經活性的拮抗作用減弱，促進室性早搏的發生和持續。HRV是指連續逐次竇性心搏RR間期之間的差異[16]，通過這些差異性研究能夠正確判斷出患者的心率波動情況。HRV中SDNN、PNN50和HF主要反映迷走神經活性，LF反映交感神經功能狀態，LF/HF反映交感/迷走神經活性的均衡性[17]。HRV中的各個數值降低反映迷走神經張力減弱，交感神經張力增強，各個數值降的越低表示自主神經系統受損程度越重。從這一點上看，心率變異性重度降低是機體功能失代償、自主神經系統斗爭的結果，能夠反映疾病的嚴重程度和預后[18]。由此得知，自主神經系統損傷恢復的速度和程度可以提示療效和預后[19]。

本試驗研究結果顯示，益氣養陰方聯合倍他樂克，可以明顯升高SDNN、SDNN index、HF、LF，降低LF/HF，差異有統計學意義，說明益氣養陰方聯合倍他樂克對于迷走神經活性有提高作用，對于交感神經活性具有抑制作用，能使心臟自主神經系統的平衡性得到一定程度恢復，最終使得室性早搏的數量減少，中醫證候積分降低，提高24 h動態心電圖總有效率和中醫證候總有效率。

在治療前及治療后的隨訪中，益氣養陰方聯合倍他樂克可以減慢心率且對血壓無影響，2組患者均未出現肝功能、腎功能損害及惡性心律失常，血常規、尿常規、便常規未出現明顯異常。揭盲后，試驗組不良反應4例，對照組不良反應12例，癥狀較輕，經倍他樂克減量處理后消失，說明本方可以減少不良反應的發生，具有良好的安全性。

近年來，采用中西醫結合療法使得中醫藥在治療室性早搏中顯示了優勢，這對于中西醫結合工作者來說是一場挑戰，也是一次機遇，鼓勵我們要重視規范統一的臨床診斷和療效評估標準的制定和執行并使其客觀化，同時注重采用隨機、對照、雙盲的前瞻性研究，加大樣本量的納入，進行較大系統的多中心試驗，增加隨訪時間，觀察不良反應，尤其注重觀察復方的遠期療效及毒副效應，以全面深入探討中藥的作用機制，篩選出既能阻滯離子通道，又能調節自主神經功能，同時高效、低毒、針對性強的抗心律失常的中藥或者中藥復方，為臨床使用中醫藥祛病強身提供更有力的依據[20]。

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