基于數據挖掘對中醫周期療法治療多囊卵巢綜合征用藥規律及作用機制研究?

王 憲，劉桂榮

(1. 山東中醫藥大學，濟南 250355； 2. 山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250014)

1935年由Stein和Leventhal首次報道了多囊卵巢綜合征(PCOS),其臨床多表現為持續無排卵、月經失調、不孕、多毛、痤瘡、肥胖等[1]，是婦科最常見的內分泌疾病之一。中醫雖無此病名，但依照其主要臨床癥狀屬于“不孕癥”“月經后期”“閉經”“癥瘕”等范疇。《萬氏婦人科》中有與本病癥狀相似的記載：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元室之戶不開，挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經始行，或數月經一行，及為濁，為帶，為經閉，為無子之病。[2]”中醫學認為其主要病機為腎虛，臟腑功能失常，產生痰濕、氣滯、血瘀等諸多病機變化，病位在腎、肝、脾，其病因復雜、病程較長、難以治愈，西醫學發病機制尚不明確。

中醫治療在傳統調經方法的基礎上，順應月經周期的變化而產生了中醫周期療法，以辨證論治為基礎，按照“異病同治”“同病異治”“治病必求其本”的原則，針對經后期、經間期、經前期、月經期不同的生理病理變化特點，分別選用不同的治法與方藥，維持臟腑氣血陰陽的動態平衡，調節“腎-天癸-沖任-胞宮”的功能[3]，其療效穩定、副作用小，值得進一步深入研究。本文整理相關“中醫周期療法”治療PCOS的文獻，基于數據挖掘歸納總結中醫周期療法分期治療PCOS的用藥規律，結合天癸的理論探討中醫周期療法作用機制的關鍵點。

1 對象與方法

1.1 數據庫來源

應用計算機檢索1980至2016年11月之前在中文科技期刊數據庫(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫發表的文獻，檢索途徑為篇名和關鍵詞，檢索詞為多囊卵巢綜合征(或PCOS)、中醫周期、中藥周期、調周及相關同義詞，逐篇篩選。

1.2 文獻納入和排除標準

中醫周期療法分期治療多囊卵巢綜合征的臨床研究，以中藥為主要治療方法，且分期、方藥基本明確，重復性文獻只保留資料最完整的1篇，不符合納入標準之一者不納入本研究。

1.3 數據規范化處理

參考《中藥學》[4]及《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱進行規范化。如破故紙規范為補骨脂、北芪規范為黃芪、坤草規范為益母草等。

1.4 數據庫建立

應用Excel 2003軟件建立數據庫，進行病例數、月經分期、方藥組成、療程、療效等數據的錄入和管理。

1.5 統計學方法

應用SPSS Clementine 12.0軟件進行頻數分析、關聯分析(Apriori算法)，并對中醫周期療法各期的藥物使用頻率及配伍規律進行分析。

2 結果分析

2.1 一般情況

共檢索到相關文獻49篇，其中4篇涉及辨證分型治療，共計56種周期治療方案。4期均用藥的40篇，3期用藥的2篇，2期用藥的7篇。

2.2 整體用藥分析

表1顯示，共應用藥物134味頻次2252次，其中使用頻次≥30次的藥物有28味，頻次1566次占總頻次69.54%。

表1 使用頻次≥30次的藥物匯總

2.3 分期用藥分析

分別選取頻次最高的前15味中藥，頻次相同者亦計入統計范疇。

2.3.1 經后期 頻數分析:涉及經后期臨床用藥研究的文獻共49篇(56種周期治療方案)，共計應用94味中藥，總應用頻次為616次。高頻藥物總計應用372次，占總應用頻次的60.39%,依次為菟絲子、熟地黃、當歸、山藥、山茱萸、枸杞子、女貞子、淫羊藿、白芍、何首烏、墨旱蓮、茯苓、陳皮、甘草、香附、黃芪。2)關聯分析:表2顯示，設置最小支持度為40%，最小置信度50%，最大前置項為1，選取規則支持度在40%以上的規則進行排序。熟地黃、菟絲子、當歸、山藥、山茱萸、枸杞子在經后期配伍關系最密切。

表2 經后期納入藥物Apriori關聯分析結果

2.3.2 經間期 頻數分析：涉及經間期臨床用藥研究的文獻共41篇(49種周期治療方案)，共計應用94味中藥，總應用頻次為555次。高頻藥物總計應用288次，占總應用頻次的51.89%，依次為當歸、香附、菟絲子、丹參、紅花、淫羊藿、益母草、熟地黃、桃仁、川芎、澤蘭、甘草、茯苓、皂角刺、雞血藤、山藥。關聯分析：表3顯示，設置最小支持度為40%，最小置信度50%，最大前置項為1，選取規則支持度在30%以上的規則進行排序。當歸、丹參、香附、益母草、菟絲子在經間期配伍關系最密切。

表3 經間期納入藥物Apriori關聯分析結果

2.3.3 經前期 頻數分析:涉及經前期臨床用藥研究的文獻共46篇(53種周期治療方案)，共計應用97味中藥，總應用頻次為587次。高頻藥物總計應用295次，占總應用頻次的50.26%,依次為菟絲子、續斷、當歸、熟地黃、淫羊藿、何首烏、山藥、枸杞子、杜仲、山茱萸、香附、女貞子、桑寄生、茯苓、白芍。關聯分析:表4顯示，設置最小支持度為30%，最小置信度為50%，最大前置項為1，選取規則支持度在25%以上的規則進行排序。菟絲子、當歸、續斷、淫羊藿、熟地黃、何首烏、枸杞子在經前期使用中配伍關系最密切。

表4 經前期納入藥物Apriori關聯分析結果

2.3.4 月經期 頻數分析:涉及月經期臨床用藥研究的文獻共43篇(50種周期治療方案)，共計應用91味中藥，總應用頻次為506次。高頻藥物總計應用333次，占總應用頻次的65.81%。依次為當歸、川芎、赤芍、紅花、益母草、熟地黃、牛膝、桃仁、香附、澤蘭、丹參、甘草、茯苓、白芍、陳皮。關聯分析:表5顯示，設置最小支持度為50%，最小置信度為50%，最大前置項為1，選取規則支持度在40%以上的規則進行排序，當歸、川芎、益母草、赤芍、牛膝、紅花、熟地黃在月經期配伍關系中最密切。

表5 月經期納入藥物Apriori關聯分析結果

3 討論

PCOS是育齡女性臨床常見的婦科疾病，病因尚未闡明，可能由于遺傳及環境因素相互影響而發病，多表現為持續無排卵、月經失調，約占女性無排卵性不孕的75%[6]。目前西醫學對PCOS的治療大多長期應用激素類藥物，其病程較長，不良反應多，且西藥促排卵可能引起卵泡黃素化、卵巢過度刺激等并發癥的發生，患者依從性差。中醫周期療法的特點在于因時制宜，針對月經周期的不同階段采用相應的治則治法。現已證明，在促排卵、改善黃體功能、恢復正常月經周期方面療效顯著[7]，能整體調節腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能，且不良反應小，可長期用藥。

3.1 總體用藥特點

3.1.1 藥味繁雜 134味藥物中頻次≤3次的有40味頻次占45.45%，說明藥味比較繁雜，間接證實了多囊卵巢綜合征的病因病機復雜多變。

3.1.2 藥物多期通用 有的藥為各期通用藥，如當歸、熟地黃、香附等，在不同階段均可應用；菟絲子在經后期、經前期、經間期均可重用、久用。

3.1.3 “補腎”貫穿始終 表1顯示，使用頻次居于前10位的藥物中具有補腎作用的有菟絲子、熟地黃、山藥、淫羊藿，且分期出現的次數均≥3次，初步證實“補腎”貫穿于中醫周期療法的始終。

3.2 分期用藥規律

3.2.1 經后期 經血排出后沖任胞宮處于相對空虛的狀態，子宮藏精血而不瀉，促使“陰長”。治療以益精養血為主，配合溫腎助陽使“陽長陰生”，為卵泡發育、月經來潮提供物質基礎，用藥以四物湯合二至丸、左歸飲加減。

3.2.2 經間期 即“的候”“真機”期。此期重陰轉陽，若陽氣內動之時陰陽轉化不協調，會影響正常的排卵過程。治療以活血化瘀、調暢血脈為主，輔以補血、溫陽陰陽并補，促使陰陽順利轉化。用藥以桃紅四物湯及一眾活血調經藥配伍加減，配合皂角刺歸肝胃經辛散溫通，具有散結通竅透絡之效，可促使卵泡排出，亦對應西醫學提出的卵巢增大、白膜增厚、堅韌、卵泡不易排出的病理特點。

3.2.3 經前期 排卵后陽氣漸長，陰陽俱盛，以備種子育胎。治療以溫補腎陽為主，輔以補血、補陰促使“陰生陽長”，用藥以右歸飲、四物湯加減。酌情配伍理氣之香附，以防補益太過而致氣機壅滯，亦對應陽盛推動心肝之氣、心肝氣火稍旺的病機特點。

3.2.4 月經期 此期“重陽轉陰”，在陽氣的推動下，子宮瀉而不藏排出經血。以活血祛瘀為基本治法，輔以補血之品，以達到祛瘀生新的目的。遣方用藥以血府逐瘀湯合四物湯加減，加入理氣藥使氣行則血行。

各期高頻藥物均未涉及化痰藥，分析其原因可能一是文獻數量有限，因此統計結果與臨床可能存在一定差異；二是治痰證應據成痰之因，“脾為生痰之源”，脾氣虛弱無法正常運化津液，聚而化濕生痰。根據本統計結果各期多用茯苓、陳皮健脾利濕，使濕無所聚，痰液自消。《世補齋醫書·文十六卷》云：“茯苓一味，為治痰主藥。痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之動，濕也，茯苓又可行濕。[8]”且痰濕易阻滯氣機，陳皮兼可理氣使“氣行則痰消”。

3.3 作用機制探討

3.3.1 天癸來源 中醫學之天癸首見于《素問·上古天真論》，男女皆有。先天之精是天癸形成的先決條件，在后天之精的滋養下腎氣逐漸充盛，天癸成熟泌至，在腎氣的激發作用下控制天癸的釋放。王冰注釋《素問》云：“腎氣全盛，沖任流通，經血漸盈，應時而下，天真之氣降，與之從事，故云天癸。[9]”

3.3.2 天癸主宰月經潮與止 月經的產生與臟腑功能正常、氣血充盛、經絡通暢有關，但以天癸的激發、推動作用為必要條件[10]。《血證論·胎氣》云：“故行經也，必天癸之水至于胞中，而后沖任

之血應之，亦至胞中，于是月事乃下。[11]”天癸先于月經存在，是促使月經來潮的關鍵物質，主宰著月經的來潮與竭止。

3.3.3 腎氣通過天癸發揮作用 腎通過對天癸產生和藏瀉的調節作用，調控腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能。天癸功能正常，通過沖任二脈的相資來發揮其調經助孕的作用，使“經調然后子嗣”。腎“調經種子”的機制，是通過對天癸的影響而發揮其作用的。

3.3.4 “補腎”貫徹調周始終 月經各期均應用具有補腎功效的藥物，經后期應用菟絲子、熟地黃、山藥、山茱萸、枸杞子、女貞子、淫羊藿、何首烏、墨旱蓮9味，經間期應用菟絲子、淫羊藿、熟地黃、山藥4味，經前期應用菟絲子、續斷、熟地黃、淫羊藿、何首烏、山藥、枸杞子、杜仲、山茱萸、女貞子、桑寄生11味，月經期應用熟地黃1味，提示“補腎”貫徹周期療法的始終。

3.3.5 調天癸是中醫周期療法調經作用機制的關鍵點 調經以補腎為主，中醫古籍中沒有關于“補天癸”的記載，但臨床應用補腎方藥治療生殖功能障礙確有一定的療效[12]，說明通過補腎以調整腎陰腎陽的消長轉化，即有調天癸的含義。有醫家提出，通過補腎調沖任能夠達到治療天癸病的目的[13]。由此推論，通過補腎氣以調天癸，是中醫周期療法治療多囊卵巢綜合征作用機制的關鍵。

綜上所述，根據分期用藥規律，探討周期療法作用機制的關鍵，可為本病的臨床治療提供一定的依據。本文的結論是基于數據分析提出的，在今后的研究工作中，有待于進一步的臨床驗證。

參考文獻：

[1] 謝幸，茍文麗.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2014：359.

[2] 萬全.萬密齋醫學全書·萬氏女科[M].北京：中國中醫藥出版社，1999：365.

[3] 程涇.月經失調與中醫周期療法[M].浙江：科學技術出版社，1984：49.

[4] 高學敏.中藥學[M].北京：中國中醫藥出版社，2002：52-612.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：1-386.

[6] SELLE,DULEBA AJ.Optimizing ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2002,14(3):245.

[7] 李亞萍，劉金星，崔文.中藥人工周期療法研究進展[J].山西中醫學院學報，2005，6(3)：58-59.

[8] 陸懋修.世補齋醫書[M].匯刻本.山左書局，清光緒十二年.

[9] 黃帝內經素問[M].王冰，次注，林憶，等，校正.上海：上海古籍出版社，1991：10.

[10] 李麗玲.淺談天癸與月經產生的關系[J].云南中醫中藥雜志，2002，23(4)：44.

[11] 唐宗海.血證論[M].魏武英，曹健生，點校.北京：人民衛生出版社，1990：74.

[12] 王波，閆巍，侯麗輝，等.多囊卵巢綜合征生殖障礙表現為天癸失序[J].中西醫結合學報，2010，8(11)：1018-1022.

[13] 張超，侯麗輝，吳效科.天癸與女性生殖關系淺談[J].時珍國醫國藥，2007，18(6)：1516-1517.