[（1S，2R）—1—芐基—2—羥基—3—（異丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

王玉鋼+王海鳳

【摘 要】以環氧化氨基苯丁烷和異丁胺為起始材料，將反應條件進行優化，最后合成[（1S，2R）-1-芐基-2-羥基-3-（異丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯；其轉化率為99%， 收率達到92-95%。

【關鍵詞】地瑞那韋；環氧化氨基苯丁烷；異丁胺

地瑞那偉是強生公司研發的一種非肽類HIV蛋白酶抑制劑，已經先后在美國和歐盟被批準上市[綜述1-6]。它的分子式如下：

它的分子結構能與蛋白酶的保守端相結合，因此可將病毒耐藥發生的概率降至最低[3-4]。它能阻止HIV病毒GAG和GAG-POL基因的轉錄，從而防止成熟病毒粒的形成[1]。地瑞那韋的合成路徑在很多綜述里已經有詳細的介紹[1]。其中有一條路線用到了疊氮化物[5]，其第一步反應為：

疊氮化物是比較危險的環氧化合物。另外一條路線用到了環氧化氨基苯丁烷[化學名為（2S，3S-N-叔丁氧羰基-1，2-環氧-4-苯基丁烷；（2S，3S）-1，2-環氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷，英文名2S，3S BOC-epoxide；（2S，3S）-1， 2-Epoxy-3-（Boc-amino）-4-phenylbuta；簡稱BOC-E]替代了疊氮化物[6]；該方法路線太長，容易產生雜質。

有文獻[7]對上述第二條路線進行了改進，即先發生甲胺酰化作用，然后再硝基還原，避免了雜質的生成。本文即在該方法的基礎上，對第一步反應，即環氧化氨基苯丁烷和異丁胺反應，生成[（1S，2R）-1-芐基-2-羥基-3-（異丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯（CAS號160232-08-6，下文簡稱為P1）進行了改良。該步反應大多需要用到乙腈、異丙醇等溶劑；這些方法轉化率不高，異構體多[2]。本方法對該反應提高了收率，減少了異構體。

反應方程式：

1 實驗儀器及材料

（1）集熱式磁力攪拌器，水環式真空泵，旋轉蒸發器等。

（2）環氧化氨基苯丁烷，異丁胺，甲醇等，均使用工業級原料。

2 操作過程

（1）投入BOC-E 300g，加入異丁胺900g于2000ml單口燒瓶中。

（2）升溫到T=65-70℃左右，使得瓶內略回流。

（3）保溫反應4-6小時，取樣中控，原料≦0.3%。

（4）常壓蒸餾至不再餾出液為止，減壓蒸餾至干，再加入甲醇200ml帶干殘留的異丁胺。

（5）加入1500ml環己烷升溫到70℃回流溶清，降溫到20℃析晶恒溫攪拌析晶1小時。

（6）抽濾，取樣，烘干。

3 實驗數據

4 討論

（1）從數據可知，該方法大大提高了轉化率和收率。

（2）因為反應過程僅使用了少量的溶劑，節省了溶劑的回收過程，大大節約了成本。

（3）以上的方法是為了生產高純度的P1。實際上，P1的質量不影響合成地瑞那韋的后續步驟；因此，只需要將溶劑蒸干，帶干殘留異丁胺即可。這也使合成步驟大為簡化。

（4）應該要注意到，因為投料采用了大量異丁胺，所以在合成過程中應隨時注意設備的氣密性，以免泄漏導致污染大氣。另外應建有相應的環保設施。

【參考文獻】

[1]李鳴海，張之健，張耀華，等.抗HIV新藥地瑞那韋的研究進展[J].國外醫藥抗生素分冊，2016，1（8）：25-31.

[2]Nicolaas M.Process for the preparation of（3R，3AS， 6AR）-hexahydrofuro[2，3-B]furan-3-yl（1s，2R）-3[[4-aminophenyl）sulfonyl]（isobutyl）amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate[P]. US：7772411，2010-08-10.endprint