結直腸癌腹膜轉移治療策略
——AJCC第八版分期的啟示

宋純 張順

結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，隨著我國人民生活水平的不斷提高和飲食習慣的改變，我國結直腸癌的發病率和死亡率均保持上升趨勢。2015年我國結直腸癌估算新發和死亡病例數分別為37.6萬和19.1萬［1］。2016年美國結直腸癌估算新發和死亡病例數分別為13.5萬和5.0萬［2］。我國的死亡與新發病例比值（50.8%）明顯高于美國（37.0%），這表明我國結直腸癌的診治規范化程度及綜合水平仍落后于美國。

一、結直腸癌腹膜轉移

約有25%的結直腸癌患者確診時即伴有遠處轉移，其中腹膜轉移僅次于肝轉移，排在發生轉移部位的第2位，發生率約為4～7%［3-4］。在結直腸癌腹膜轉移的患者中腫瘤僅局限在腹膜而無其他遠處轉移的僅占20～25%［5］，這些患者被確診后的中位生存時間僅為6～9個月［6］。由于我國還沒有實施和推廣結直腸癌篩查措施，因此我國中晚期結直腸癌、腹膜轉移的發生率更加高于日本、美國等發達國家。因此重視腹膜轉移的診治在我國有著重要作用。近年來對結直腸癌腹膜轉移的機制及治療等認識程度不斷增加，對其治療效果也有了很大的提高。

二、AJCC第8版關于結直腸癌腹膜轉移的修訂

2016年10月，美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第八版癌癥分期系統在美國芝加哥發布，并最終確定于2018年1月1日起在全球啟動執行［7］。在此次第8版結直腸癌分期系統的修訂中，進一步細化了遠處轉移（M）的分期，新增M1c期，即結直腸癌腹膜轉移（且無論是否合并其他器官部位轉移）。更改M1b的定義，變更為“轉移灶超出一個器官或部位，但沒有腹膜轉移”。此次修訂的原因在于腹膜轉移雖然僅見于1～4%的結直腸癌患者，但其預后遠遠差于有實質器官轉移M1a期和M1b期的患者［4］，提醒臨床醫生特別注意［8］。

三、結直腸癌腹膜轉移的治療策略

（一）全身化療

結直腸癌腹膜轉移屬于晚期，因此往往采用姑息性的全身化療，如5-氟尿嘧啶（5-FU）及亞葉酸鈣的化療方案，但全身化療的效果往往較無腹膜轉移的結直腸癌效果差。且已發表的相關研究表明采用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFOX）等化療方案并不能顯著改善患者的生存時間［9］。目前分子靶向藥物的問世及應用提高了晚期結直腸癌的生存率，但對于伴有腹膜轉移的患者的療效尚不清楚［10］。

（二）細胞減滅（cytoreductive surgery，CRS）術

不同于單純的減瘤手術，腹膜CRS要求盡可能切除所有肉眼可見的病灶及受累的臟器組織，根據情況可能需要切除部分或全部腹膜、大網膜和小網膜，有時還需要合并切除部分小腸、結腸、子宮、膽囊、卵巢、脾臟和胃等臟器組織。

1.CRS術前評估

腹腔探查時腹膜腫瘤轉移的程度是影響患者預后的最重要因素，因此選擇合適的患者是CRS取得良好療效的關鍵。CRS的目的是為了消除腹腔內的病灶，因此術前應對腫瘤切除的可能性進行評估。所有待手術患者均應當進行腹部和盆腔增強計算機斷層掃描技術（computer tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）以評估腹膜的擴散范圍。對可能出現腹腔外轉移的患者應可考慮行正電子發射斷層掃描技術（positron emission tomography，PET）檢查。術前評估往往依靠醫師的經驗及輔助檢查。日本大腸癌治療指南對伴有腹膜轉移的結直腸癌患者，根據轉移程度，分為P1（僅有附近腹膜轉移）：有望能夠完全切除；P2（遠隔少數腹膜轉移）：有少數容易切除轉移灶，可根治性切除；P3（遠隔多數腹膜轉移）：切除效果不確定［11］。

2.結直腸腹膜轉移的分期重要性

雖然術前影像學等評估可以篩出不適合手術的患者，但仍有部分患者在剖腹探查后才能明確腹膜轉移及嚴重程度的診斷，并最終評估手術有效切除的可能性。對術中評估腹膜轉移程度，目前有多種評分方法。Jacquet和Sugarbaker提出的半定量的腹膜種植指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）最為常用：0分為無可見腫瘤，1分為腫瘤直徑＜0.5 cm，2分為0.5～5 cm，3分為＞5 cm或融合；將腹腔劃分成13個區，每個區的腫瘤負荷評分總和就是PCI［12］。PCI有助于選擇合適的病人，既往研究發現PCI在低于10，10到20之間，大于20的三組接收CRS和腹腔內熱灌注化療（hyperthermie intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的患者中，5年總生存時間（overall survival，OS）有統計學差異（分別為53%、23%和12%，P＜0.001）。目前一般認為PCI超過20分時不主張行CRS術［13］。美國腹膜表面惡性腫瘤協會提出了腹膜表面疾病嚴重程度評分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS），該評分系統除了包括PCI指數外，還包括了患者臨床癥狀以及原發腫瘤組織病理學指標，共分為4級。研究顯示，該評分系統能夠很好地區分不同預后的結直腸癌腹膜轉移［14］；雖然評分方式不同，但主要的結論都是相同的，即腹膜轉移為局部區域性的，CRS術后預后好，適合CRS手術。

3.CRS手術治療過程及減滅程度的判斷

由于CRS往往與HIPEC聯合應用，因此術中充分顯露和分離粘連有助于HIPEC灌注的化療藥物均勻分布整個腹腔。目前一般CRS的操作順序為：肝圓韌帶、大網膜、小網膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、側壁腹膜、右髂窩、左髂窩、盆底腹膜和小腸系膜。行最大程度CRS，對壁層腹膜行區域性整片剝脫術，對臟層腹膜和腸道器官，采用病變腸管切除術，對易形成腫瘤種植的膽囊窩、脾窩、道格拉斯腔，可切除膽囊、脾臟、直腸及子宮附件。腫瘤與重要器官粘連而不能切除者，可用球形電刀氣化、碳化腫瘤組織，然后進行細胞減滅完全性評分（completeness of cytoreduction，CC）評分［15］。

CRS手術切除的徹底性是影響患者預后的另一個重要因素，目前采用CC評分來評價外科手術的清除程度，CC0及CC1都認為是完全性腫瘤減滅術，預后好，微小殘留腫瘤組織可通過后續的HIPEC進行清除。CC2和CC3提示CRS術不徹底，預后差［12］。具體見表1。

表1 Sugarbaker細胞減滅術完全性分級表

由于CRS手術通常具有時間長、創傷大的特點，因此手術的安全性、意義、術后患者生活質量等問題廣受爭議和關注。術前影像學評估雖然可以避免盲目的CRS，但仍有一部分患者開腹探查后無法實施有效的CRS，腹腔鏡技術的引進避免了盲目的開腹手術。且已經推薦術中探查時使用腹腔鏡技術：實施CRS手術前，應再次應用腹腔鏡探查評估，若存在完全的細胞減滅術的可能性，則進行中轉開腹再次探查。腹腔打開后最終確定腹腔內情況，若存在CC0及CC1切除的可能性則繼續手術，否則結束手術。

（三）腹腔內熱灌注化療（hyperthermie intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）術

由于手術切除的徹底性是確保CRS手術的基本條件，很多CRS手術在外科根治性方面存在的困難和缺陷，因此現今的治療策略往往是CRS聯合HIPEC。HIPEC是指將溫熱的抗癌藥持續加熱恒溫注入腹腔并使其在腹腔內流動以便與腹膜緊密結合，進一步顯著提高了結直腸癌腹膜轉移的療效。

1.HIPEC特點

它具如下優點，（1）外周血低濃度、腹腔內高濃度：“腹膜——血漿屏障”的存在避免了腹膜對腹腔灌注藥物的吸收入血，使得腹腔內的藥物濃度高于外周血管，因此HIPEC既增加了藥物對腹膜癌的直接細胞毒作用，又減輕了全身毒副作用而以往靜脈化療的藥物劑量通過此屏障到達腹腔時濃度已明顯降低［16］；（2）高熱的化療藥物具有直接殺傷腫瘤細胞的作用，正常組織與癌組織對熱療耐受性差異。熱效應在組織水平使癌組織內微血管栓塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；在細胞水平破壞細胞的自穩機制，激活溶酶體，引起癌細胞死亡［17］；（3）熱療具有化療增敏作用，該協同作用在42 ℃時即明顯增強奧沙利鉑、絲裂霉素C和順鉑等化療藥的細胞毒作用；（4）不停的腹腔灌洗液常還具有機械沖刷的作用，能夠使化療藥物均勻分布整個腹腔。

2. HIPEC需要解決的問題及爭論

雖然HIPEC有許多優點，但它同樣存在許多亟待解決的問題。如熱灌注化療的開始時機、持續的時間、灌注的溫度、灌注的次數、化療藥物種類、劑量等。何時開始HIPEC目前仍有爭論，術中開放式可以使藥物分布更加均勻同時保持溫度的一致性，同時可以避免因術后腹腔內粘連以及腹腔內導管并發癥導致灌注不徹底，但開放的腹腔灌注會使熱量丟失。術后閉合式給藥可以減少手術相關人員對化療藥物暴露的風險，也有人認為腹腔關閉后腹腔壓力增加可以有助于化療藥物的腹膜滲透。HIPEC采用何種化療方案目前也尚無統一標準，美國腹膜表面腫瘤協會的推薦標準化治療建議為絲裂霉素C：40 mg腹腔灌注（0 min加入30 mg，60 min加入10 mg），42 ℃，總灌注量為3 L，共持續90 min［18］。除此之外使用奧沙利鉑的腹腔灌注方案也取得了一定的效果，但是奧沙利鉑的使用劑量及時間仍存在爭議［19-20］。

3.關于CRS聯合HIPEC治療的指南推薦

2017年出版的美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）結腸癌和直腸癌指南中，對于腹膜轉移癌仍然建議采用姑息性治療的方式，而不建議采用CRS及HIPEC治療。NCCN指南認為由于目前只有一項針對CRS聯合HIPEC治療不伴有腹腔外轉移的腹膜播散的隨機對照試驗，且治療組OS為22.3個月，雖高于對照組，但并發癥率高達8%［21］，且隨訪發現無長期生存獲益［22］。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南則持更為積極的態度，推薦對于PCI＜12的結直腸癌腹膜轉移癌患者可以采取CRS聯合HIPEC治療［23］。日本大腸癌治療指南認為腹膜切除的有效性有待確認，但根據既往的報道建議P1期以及技術上容易切除的P2期的結直腸癌腹膜轉移癌，應采取腹膜轉移灶完全切除術（證據級別2D）［11］。我國也于2015年制定了細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識。其中提到腹膜轉移PCI＜20可以考慮性CRS聯合HIPEC［15］。2014年腹膜表面腫瘤國際協作組聯盟制定了《腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療的國際建議》，正式提出了腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療的國際建議，將CRS及HIPEC治療模式作為結直腸癌腹膜轉移癌等的標準治療。2017年發表的一項對于多個指南的系統性分析發現，納入分析的18項指南中，15項指南推薦選擇合適的患者進行CRS聯合HIPEC，但是符合標準和手術步驟則各有不同。它同樣提到NCCN指南只是作為可進行試驗性治療［24］。

4.結直腸癌患者預防性使用CRS聯合HIPEC

針對高危腹膜轉移的結直腸癌患者預防性治療目前已有了相關的研究。目前認為腹膜轉移的高風險因素包括：術中發現腫瘤侵犯漿膜層或與周圍組織有粘連者（即T3/T4期腫瘤），組織病理學為印戒細胞類型或粘液腺癌者，術中發現有腹水者。Sammartino教授的研究發現預防性CRS/HIPEC治療是降低腹膜轉移復發率、延長總體生存期和無病生存期的獨立因素［25］。Baratti等［26］報道了對高危腹膜轉移的患者手術同時應用HIPEC具有幫助，但仍需要嚴格設計前瞻性隨機對照多中心研究，進一步明確療效和安全性。

四、多學科綜合治療的重要性

多學科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）已經成為惡性腫瘤的標準治療模式。近20年來，結直腸癌MDT的觀念在全世界得到廣泛的傳播。部分患者在腹膜轉移的同時可能還合并有肝肺等遠處轉移，以及腹腔盆腔的局部復發，因此更需要外科治療聯合化學治療、放射治療、靶向治療、介入治療及免疫治療的綜合治療模式。目前國內外在診治腹膜轉移的患者的MDT已經有了初步的經驗［27-28］。但是我們應該看到我國目前MDT尤其是結直腸癌腹膜轉移MDT的建設還處于初步階段，很多方面還不完善。目前國內各大醫療中心包括筆者所在醫院都在積極開展相關MDT臨床研究，希望在將來能夠獲得更多MDT的實踐經驗，通過MDT 推動結直腸癌腹膜轉移的規范化治療。

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