2017年ESMO結(jié)直腸癌領(lǐng)域研究進(jìn)展解讀
——臨床實踐篇

隋紅

2017年9月8日至12日，ESMO（European Society For Medical Oncology）腫瘤年會在西班牙馬德里召開。現(xiàn)將會議期間有關(guān)結(jié)直腸癌領(lǐng)域臨床研究進(jìn)展做一簡要梳理。包括晚期腸癌一線治療、二線及后線治療、圍手術(shù)期治療、術(shù)后輔助治療等。

一、晚期結(jié)直腸癌一線治療

（一）S-1＋CPT-11聯(lián)合貝伐珠單抗可推薦用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療

口服氟尿嘧啶類藥物（如：替吉奧膠囊，tegafur gimeracil and oteracil porassium capsule，S-1）聯(lián)合伊立替康（irinotecan，CPT-11）一線治療晚期結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的有效性和安全性在為數(shù)不多的幾個研究顯示了S-1＋CPT-11聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab，Bev）治療mCRC的有效性（SIRB研究中無疾病生存期（progress free survival，PFS）12.4 m，IRIS/BV研究中PFS 16.7 m）。TRICOLORE研究即比較S-1＋CPT-11＋Bev（實驗組）一線治療mCRC在PFS上不劣于甚至優(yōu)于mFOLFOX6 或CapeOX聯(lián)合Bev（對照組）的Ⅲ期研究［1］。結(jié)果顯示，中位PFS，對照組10.8 m，試驗組14.0 m（HR=0.84，95%CI：0.70～1.02， 非 劣 效 檢 驗P＜0.001，優(yōu)效性檢驗P=0.082）。67.6%的患者檢測了RAS突變狀態(tài)。亞組分析顯示，WT RAS中位PFS，對照組和試驗組分別為11.6 m和15.9 m（HR=0.80，95%CI：0.59～1.08， 非 劣 效 檢 驗P=0.002，優(yōu)效性檢驗P=0.149）；MT RAS中位PFS，兩組分別為9.3 m和11.3 m（HR=0.79，95%CI：0.54～1.15，非劣效檢驗P=0.009，優(yōu)效性檢驗P=0.218）。研究匯報結(jié)果見表1。安全性方面，實驗組腹瀉的發(fā)生率達(dá)到13%，明顯高于對照組的2%。骨髓毒性不良事件發(fā)生率實驗組24%，與對照組中的mFOLFOX6方案接近，高于對照組中的CapeOX方案（9%）。

該研究達(dá)到了研究終點，在不考慮RAS狀態(tài)的情況下，S-1＋CPT-11聯(lián)合Bev可推薦用于晚期結(jié)直腸癌一線治療（臨床研究信息：UMIN000007834 2012/05/11）。

（二）RAS/BRAF WT mCRC一線治療含伊立替康的化療方案比序貫應(yīng)用更有臨床意義

德國AIO KRK-0110（ML22011）研究評價初治mCRC患者FP＋Bev首次進(jìn)展后序貫IRI＋FP＋Bev（A組）對比初始FP＋I(xiàn)RI＋Bev（B組）的效果［2］。主要終點為治療方案失敗時間（time to failure of strategy，TFS）。全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）包括A組212例，B組209例，平均年齡71歲。研究沒有達(dá)到主要研究終點（TFS）［HR：0.86（0.73～1.02）］。 關(guān)于 TFS，RAS/BRAF WT mCRC患者從初始含伊立替康的治療方案中獲益更明顯，但對于RAS/BRAF MT mCRC沒有觀察到這一點。Cox模型交互檢驗，不同研究組RAS狀態(tài)存在差異（P=0.03）。PFS及OS結(jié)果與TFS一致。客觀緩解率顯示B組更為獲益（36.8%vs53.6%，P=0.005）。生活質(zhì)量在基線及治療結(jié)束時均沒有顯著性差異。初始FP＋BevvsFP＋I(xiàn)RI＋Bev沒有達(dá)到TFS非劣效性結(jié)果。序貫方案對于RAS/BRAF WT mCRC患者顯示劣勢，因此更不推薦。但對于RAS MT mCRC老年患者，以Bev為基礎(chǔ)的序貫方案仍然可選。研究結(jié)果見表2。

二、晚期結(jié)直腸癌二線及后線治療

（一）RAS WT mCRC患者一線化療聯(lián)合貝伐單抗治療失敗后，二線化療推薦繼續(xù)聯(lián)合貝伐單抗

表1 TRICOLORE研究RAS亞組數(shù)據(jù)分析

表2 AIO KRK-0110（ML22011）研究結(jié)果

PRODIGE 18研究（多中心、隨機(jī)開放、Ⅱ期研究）旨在評價Bev聯(lián)合化療治療KRAS WT mCRC疾病進(jìn)展后，二線采用化療聯(lián)合Bev對比 Cet治療 4個月時的 PFS率［3］。133例患者（1例出組）隨機(jī)分為A組（聯(lián)合 Bev）或B組（聯(lián)合Cet）；化療雙藥方案根據(jù)一線治療方案交叉選擇。意向性治療（intention-to-treat，ITT）人群分析KRAS ＋NRAS 雙野生型及三陰患者（KRAS，NRAS，BRAF）4個月時PFS率兩組分別為80.3%（95%CI：68.0%～88.3%） 和 66.7%（95%CI：53.6%～76.8%）。 中 位 PFS：A組 7.1 m，B組5.6 m（P=0.060）。 中 位 OS：A組 為 15.8 m，B組為10.4 m（P=0.073）。81例患者KRAS 和NRAS WT（A 組41例，B組 40 例），中位PFS分別為7.8 m和5.6 m（P=0.076）；中位OS分別為21.0 m和10.7 m（P=0.324）。三陰患者73例（A組36例，B組 37 例），中位PFS分別為8.2 m和5.7 m（P=0.100）；中位OS分別為21.1 m和12.6 m（P=0.365）。根據(jù)PRODIGE18研究結(jié)果，RAS WT mCRC患者一線化療＋Bev治療失敗后，二線化療推薦繼續(xù)聯(lián)合Bev。

（二）雙抗體復(fù)方制劑Sym004有希望用于治療抗EGFR獲得性耐藥的mCRC

Sym004是靶標(biāo)為非重疊EGFR抗原的兩個抗體混合物，也就是兩種抗EGFR單克隆抗體的混合物（mix antibodies，mAbs），在前期的Ⅰ、Ⅱ期研究中顯示出對難治性mCRC的有效性。基于此，開展了RP2S研究即觀察Sym004對于抗EGFR獲得性耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的效果及安全性的Ⅱ期研究［4］。共納入254例患者，按1：1：1隨機(jī)分入3組，對比兩種Sym004劑量方案（A組12 mg/kg Qw；B組 負(fù)荷劑量9 mg/kg序貫6 mg/kg Qw）及研究者選擇（C組）5-FU、卡培他濱或最佳支持治療的效果及安全性。評價指標(biāo)為3組治療間隔3個月的總生存改善（6月vs9月）。Sym004常見及嚴(yán)重不良事件為皮膚不良反應(yīng)及低鎂血癥。與A組相比，B組不僅耐受性良好而且改善了生存。盡管ITT分析結(jié)果為陰性，在與四線方案相比，Sym004對mCRC顯示出非常好的治療反應(yīng)。生物標(biāo)志物特異性分析匯報結(jié)果見表3。

三、圍手術(shù)期治療

（一）局部進(jìn)展期可切除結(jié)腸癌術(shù)前FOLFOX新輔助化療是可行的

法國PRODIGE 22研究［5］針對高危Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者，即初次胸腹部CT掃描確認(rèn)T3：腫瘤侵犯腸壁＞ 5 mm；T4和/或N2：3個及其以上可見淋巴結(jié)或1個直徑＞10 mm的淋巴結(jié)。隨機(jī)接受手術(shù)及術(shù)后6個月FOLFOX輔助化療（對照組）或新輔助FOLFOX方案化療4周期＋手術(shù)＋術(shù)后FOLFOX方案輔助8周期（實驗1組），WT RAS 患者圍手術(shù)期給予FOLFOX，術(shù)前聯(lián)合Cet（實驗2組）。主要研究終點為腫瘤退縮分級（tumorregression grading，TRG）率。入組的120例患者94%完成圍手術(shù)期化療。R0切除率術(shù)前治療組為95%，對照組為98%。病理緩解率（TRG 1～2）三組分別為7.7%，44.2%及 6.3%（P＜0.001）。三組嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥（Dindo分級＞3）發(fā)生率分別為：對照組13.7%，實驗1組8.2%，實驗2組14.3%（P=0.64）。該研究入組之后發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)組、化療聯(lián)合西妥昔單抗組在前12例入組患者中未出現(xiàn)TRG1，據(jù)此刪除第三組。該Ⅱ期研究為局部進(jìn)展期腸癌圍手術(shù)期治療提供了較好的研究基礎(chǔ)。

表3 Sym004對于抗EGFR獲得性耐藥mCRC效果及安全性（RP2S研究）

（二）可切除CRLM患者圍手術(shù)期化療聯(lián)合西妥昔單抗不能改善生存期

New EPOC研究初步數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM） 圍手術(shù)期化療中聯(lián)合西妥昔單抗治療會縮短PFS時間［6］。今年ESMO會議上報道了New EPOC隨機(jī)對照研究總生存（OS）數(shù)據(jù)［7］。中位隨訪時間69個月（IQR 59～81），與CT組相比，CTX組中位OS更短（P=0.035）。目前的成熟數(shù)據(jù)表明兩組PFS沒有顯著差異（P=0.291）。CTX（17/83，20.5%）組較CT（8/78，10.3%）組多部位進(jìn)展的病例數(shù)更多，并且進(jìn)展后生存（post-progression survival，PPS）更差（P=0.014）。預(yù)定義的亞組分析顯示CTX組患者不良反應(yīng)是預(yù)后良好的特征表現(xiàn)。CT組應(yīng)答患者及無應(yīng)答患者OS相同，CTX組有應(yīng)答患者較無應(yīng)答患者OS改善。對于可切除CRLM患者圍手術(shù)期治療與CT組相比，CTX組OS更短、進(jìn)展后生存更差。研究結(jié)果匯報見表4。

表4 New EPOC隨機(jī)對照研究更新結(jié)果匯報

四、術(shù)后輔助化療

（一）結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療時間仍然存在爭議，傳統(tǒng)的6個月期限備受挑戰(zhàn)

基 于 SCOT 研 究［8］，TOSCA 研 究［9］，ACHIEVE 研究［10］，法國 IDEA 亞組分析［11］和美國IDEA數(shù)據(jù)更新［12］，從2009年5月到2014年5月來自129個中心的2 022例患者被隨機(jī)，其中2010例（99%）和1 757例（87%）分別被納入改良的意向性治療人群（modified ITT，mITT）即至少接受過一個劑量周期治療和改良的按方案分配（modified per-protocol，mPP）人群即化療3個月的患者分配到3個月化療組（3M組），超過5個月的患者分配到6個月化療組（6M組）。3年的DFS率為在3M組和6M組mITT人群分別為72%和76%（HR=1.24；95%CI：1.05～1.46，P=0.01），mPP人 群 為 72% 和 78%（HR=1.36；95%CI：1.14～1.63，P=0.0008）。 在 mITT 人 群 中 90% 選擇FOLFOX方案，TNM（tumor lymph nodes metastasis，TNM）分期為 T1～3/N1（N=1 106）3年 DFS 在3M組和6M組分別為 81% 和 83%，另外702例T4/N2患者則分別為58%和66%。主要的不良反應(yīng)即外周神經(jīng)毒性，在3M組和6M組中大于1級的神經(jīng)毒性分別為36%和67%（P＜0.0001）。在隨后3.6年的隨訪中，神經(jīng)毒性依舊在1級以上的兩組中仍分別有2.8%和7.4%（P＜0.0001）。

IDEA研究的初衷是具有挑戰(zhàn)性的。輔助治療的對象肯定包括本應(yīng)該從輔助治療中“赦免”的患者，但用時間長短來解決是否是個好辦法有待商榷。

（二）卡培他濱仍然是結(jié)腸癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦

JCOG0910二次中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果顯示DFS方面，S-1 對比卡培他濱沒有達(dá)到非劣效預(yù)期［13］。此次 ESMO 會上更新隨訪數(shù)據(jù)［14］。JCOG0910研究中共1 564例患者隨機(jī)化，卡培他濱組和S-1組各782例。3年隨訪期結(jié)束時，中位隨訪時間4.13年。3年DFS卡培他濱組81.7%（95%CI：78.8～84.2%），S-1組 78.3%（95%CI：75.2～81.0%），HR=1.22（95%CI：1.00～1.50），沒有達(dá)到非劣效檢驗（P=0.448）。3年無復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS），卡培他濱組84.6%，S-1組81.5%，HR=1.21（95%CI：0.96～1.53）。3年OS，卡培他濱組96.3%，S-1組95.4%，HR=1.18（95%CI：0.83～1.68）。亞組分析中，主要基線特征之間沒有顯著交互作用。本次更新的數(shù)據(jù)再次確認(rèn)了S-1沒有達(dá)到與卡培他濱對比的非劣效性結(jié)果。

（三）腫瘤部位對輔助治療帶來的生存影響只限于Ⅲ期患者，對Ⅱ期患者無影響，左半腸癌整體預(yù)后優(yōu)于右半腸癌

右半結(jié)腸與不良預(yù)后相關(guān)并沒有在輔助治療患者中得到確認(rèn)。意大利的S. Cascinu等［15］分享了1987至2013年間意大利進(jìn)行的三項關(guān)于輔助治療的隨機(jī)臨床研究，包括SITAC研究：5-FU/FAvs對照組，821例；SMAC研究：門靜脈 5-FUvs5F-U/FA，990例；TOSCA研 究：FOLFOX或XELOX 3個月vs6個月，3 513例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期患者2 240例，Ⅲ期患者3 084例。腫瘤位于右半者1 573例（30%），左半者2 929例（55%），橫結(jié)腸者822例（15%）。總體人群中，腫瘤部位對DFS沒有影響（右半vs左半，HR=1.01；95%CI：0.89～1.15），但對OS有影響，右半劣于左半（HR=1.21；95%CI：1.05～1.40）。DFS、OS 在Ⅱ期患者中不因腫瘤部位產(chǎn)生差異，但在Ⅲ期患者右半結(jié)腸癌DFS、OS均較左半差（HR=1.37；95%CI：1.16～1.64，P＜0.001）。這是目前為止關(guān)于接受輔助化療結(jié)腸癌患者，腫瘤部位對預(yù)后影響的最大型研究。

綜上，2017年ESMO會議為結(jié)直腸癌內(nèi)科治療時機(jī)把握，方案抉擇和重組以及序貫治療上提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，體現(xiàn)在：（1）不考慮RAS狀態(tài)的情況下，S-1＋CPT-11聯(lián)合Bev可推薦用于mCRC的一線治療；CPT-11作為mCRC的經(jīng)典藥物，RAS/BRAF WT mCRC患者盡早應(yīng)用臨床獲益更佳；而對于RAS WT mCRC患者一線化療聯(lián)合Bev治療失敗后，推薦二線化療繼續(xù)聯(lián)合Bev；對于抗EGFR獲得性耐藥的mCRC患者，雙抗體復(fù)方制劑Sym004有希望成為耐藥后的選擇；（2）在輔助化療方面，傳統(tǒng)的術(shù)后輔助化療6個月期限備受挑戰(zhàn)；左右半結(jié)腸對術(shù)后輔助治療帶來的影響僅限于Ⅲ期結(jié)腸癌患者；術(shù)后輔助化療藥物，目前的研究結(jié)果仍然是推薦卡培他濱而不推薦S-1。可切除的CRLM患者新輔助化療聯(lián)合西妥昔單抗后并不能改善患者生存獲益。

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