穩定性冠心病抗栓治療的新思路：COMPASS臨床試驗的啟示

郭遠林，陳紀林

“穩定性冠心病”，歐洲稱之為“穩定性冠狀動脈疾病（Stable Coronary Artery Disease, SCAD）”，美國則稱為“穩定性缺血性心臟病（Stable Ischemic Heart Disease，SIHD）”，是相對于“急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）”而言。ACS的命名代表了心血管醫生對一類以急性血栓事件為主要表現的急性冠狀動脈疾病病理生理機制的深入認識，而ACS經治療或隨其自然病程趨于穩定之后則均歸屬于“穩定性冠心病”范疇，包括存在穩定性缺血癥狀的冠心病、低危的不穩定性心絞痛及無癥狀性冠心病，如經適宜的血運重建和（或）藥物治療后12個月以上無再發心血管事件的ACS、無癥狀的陳舊性心肌梗死、冠狀動脈“正常”的痙攣性心絞痛和微血管性心絞痛等多種形式[1-3]。

冠心病由不穩定向穩定的過渡是連續的、并沒有明確的界定，人為地區分旨在便于進行相應的臨床研究從而在病理生理層面上指導進一步的治療和管理。治療穩定性冠心病的核心目的之一是防止其轉變為ACS，而ACS的病理生理基礎是血栓形成。因此，從病理生理的角度來看，冠心病具備動脈壁粥樣改變和血栓形成的雙重特性。業已證實，血栓形成不僅參與粥樣斑塊的形成與發展，而且直接導致冠狀動脈事件的發生[4,5]；如果沒有血栓形成，粥樣硬化斑塊只是冠心病發病的原因，而不是冠心病死亡的原因[6-9]。因此，改善穩定性冠心病的預后需要抗動脈粥樣硬化和預防血栓形成雙管齊下，這已被專家學者們公認[10]。

遺憾的是，傳統的單一阿司匹林抗血小板治療雖能減少穩定性冠心病患者的主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）風險，但仍有相當比例的患者發生ACS。據文獻報道，即使充分采用目前規范的穩定性冠心病二級預防，每年的心肌梗死或心血管病死亡率仍高達5%～7%[11,12]，如何實現較阿司匹林單一抗血小板治療更充分的抗栓治療、在進一步降低心血管血栓性事件的同時不增加顯著出血是冠心病領域專家們一直關注和探索的課題。2017-09于歐洲心臟病年會（ESC）公布并隨后發表于新英格蘭醫學雜志的COMPASS臨床試驗不僅為這一課題提出了新思路，而且獲得了較好的心血管臨床硬終點獲益結果[13]。

COMPASS研究是一項雙盲、雙模擬、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，研究人群是穩定性冠心病或外周動脈疾病，研究目的是探索以新型口服抗凝藥物利伐沙班為基礎的抗栓新方案較之于目前標準抗栓方案的療效與安全性[14]。利伐沙班是一種選擇性的凝血因子Xa直接抑制劑，多項大型隨機對照研究已證實其防治血栓性疾病的有效性和安全性，包括靜脈血栓栓塞癥的防治及非瓣膜病心房顫動患者用以預防卒中及全身其他部位栓塞并發癥[15-18]。此外，小劑量利伐沙班（2.5～5 mg bid）與抗血小板治療聯用于ACS患者的ATLAS-TIMI51研究顯示，聯合治療較標準的抗血小板治療進一步顯著降低非致命和致命性心血管事件、心血管死亡、全因死亡，盡管出血事件風險增加，但顱內出血和致命性出血沒有差異。此外，其中1 053例單用阿司匹林治療者，加用利伐沙班較標準的雙聯抗血小板治療心血管獲益等同而沒有增加大出血風險，提示出血風險的增加主要來自于兩種抗血小板藥物聯合即三聯治療[19]。正是基于利伐沙班抗凝療效穩定、較華法林應用簡便、出血風險優于華法林的這些臨床試驗證據，尤其是ATLAS-TIMI51研究中證實的低劑量利伐沙班對ACS后患者明確的心血管保護作用，才產生了COMPASS的研究設想，從而繼續探索可能優于阿司匹林單一抗血小板治療的抗栓新策略。

COMPASS研究設計的抗栓新方案為：利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd或利伐沙班5 mg bid單用；傳統的標準抗栓方案為：阿司匹林100 mg qd；主要療效終點是心血管復合終點（心肌梗死、卒中、心血管死亡），主要安全性終點是依據改良的國際血栓與止血學會（ISTH）標準的嚴重出血，包括致命性出血、有癥狀的重要臟器出血、需要再次手術的手術部位出血、導致住院的出血（包括未過夜的急診留觀）；次要終點包括三類，分別是冠心病死亡/心肌梗死/缺血性卒中/急性肢體缺血的復合終點、心血管死亡/心肌梗死/缺血性卒中/急性肢體缺血的復合終點、全因死亡。COMPASS研究為事件驅動性設計、隨機后持續治療并隨訪直到至少2 200例受試者發生主要療效終點事件時則結束。冠狀動脈疾病（CAD）定義為既往心肌梗死或明確的心絞痛史、存在多支血管病變的客觀證據或多支血管血運重建史；周圍動脈疾病（PAD）定義為有動脈病變客觀證據的跛行、既往截肢或血運重建、頸動脈血運重建或無癥狀的頸動脈狹窄（狹窄程度至少50%）；此外，65歲以下的CAD患者需存在雙支/多支冠狀動脈病變的客觀證據或存在至少2項危險因素[吸煙、糖尿病、腎小球濾過率（GFR）＜60 ml/min、心力衰竭、1個月以上的缺血性卒中]方可納入該研究。需要雙聯抗血小板治療、抗凝治療或其他抗栓治療者剔除。

COMPASS研究最終共納入SCAD及PAD患者27 395例，按1∶1∶1隨機分入利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd、利伐沙班5 mg bid+阿司匹林安慰劑、阿司匹林100 mg qd+利伐沙班安慰劑三種抗栓治療組，平均隨訪時間23個月，最長47個月。結果顯示，在主要終點事件率方面，利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd組顯著低于阿司匹林100 mg qd單用組（4.1% vs 5.4%，相對風險降低24%，P＜0.001）；而利伐沙班5 mg bid單用組與阿司匹林100 mg qd組未顯示出差異（4.9% vs 5.4%，P=0.12）。在出血相關安全性終點方面，兩個利伐沙班組均較阿司匹林100 mg qd單用組的ISTH嚴重出血發生率高（2.3% vs 1.3%，HR1.78；1.9% vs 1.3%，HR1.52；P均＜0.001），但利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd組與阿司匹林100 mg qd單用組的致命性出血及癥狀性重要臟器出血包括顱內出血發生率無差異，而利伐沙班5 mg bid組仍顯著高于阿司匹林100 mg qd單用組。最終的臨床凈獲益（心血管死亡、卒中、心肌梗死、致命性出血、癥狀性重要臟器出血發生率）顯示利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd組顯著優于阿司匹林100 mg qd單用組（4.7%vs 5.9%，相對風險降低20%，P＜0.001）；按年齡、性別、地域、種族、是否吸煙、有無高血壓、有無糖尿病、基線GFR水平、是否CAD、是否PAD等進一步進行亞組分析均顯示獲益。值得關注的是入選患者的基線特征：CAD占90.6%、 PAD占27.3%，男性占78%，75%患者合并高血壓，62%存在既往心肌梗死史，23%估算的GFR＜60 ml/min，平均年齡68.2歲，平均體重指數（BMI）達28 kg/m2，平均血壓136/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。這樣一些高危特征的存在以及對CAD患者嚴格的入選條件（心肌梗死史或存在多支血管病變的客觀證據）決定了這是一組血栓事件高危的患者（盡管屬于SCAD），故而能夠從利伐沙班2.5 mg bid的抗凝治療中進一步獲益。

盡管小劑量阿司匹林單一抗血小板治療是國際公認的穩定性冠心病標準抗栓方案，專家們一直在探索能夠進一步減少血栓性事件的新方案，主要思路包括：（1）其他單藥抗栓方案：氯吡格雷/替格瑞洛/凝血酶受體拮抗劑/華法林/達比加群/利伐沙班？鑒于阿司匹林的廣泛證據及優越的性價比，目前尚未找到優于小劑量阿司匹林的單藥抗栓方案[20]。（2）以阿司匹林為基礎的雙聯抗血小板治療：研究最多的是氯吡格雷，其次是替格瑞洛和凝血酶受體拮抗劑。多數研究證實加用二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑雙聯抗血小板治療能帶來進一步心血管獲益但出血風險增加[21-25]，鑒于此，美國2012年及2014年SIHD指南僅推薦雙聯抗血小板治療用于血栓高風險的SIHD患者（Ⅱb，B）。有關凝血酶受體拮抗劑vorapaxar的臨床試驗結果表明，SCAD患者在常規阿司匹林基礎上聯合vorapaxar可明顯減少心血管死亡、心肌梗死、卒中等復合終點，尤其是心肌梗死后患者亞組[26,27]，也證實了雙聯抗血小板有一定前景。（3）抗血小板+抗凝治療：阿司匹林+華法林/新型口服抗凝藥？雖然該方案一直為學者們所關注，遺憾的是既往多項研究均未能顯示阿司匹林+華法林能夠進一步凈獲益（心血管獲益而出血事件增加）[28-30]，只是對于某些高危患者，阿司匹林和華法林聯合用于預防急性心肌梗死和心血管死亡比阿司匹林單用更有效。2014年巴西SCAD指南推薦，在高血栓形成風險的情況下，華法林應與阿司匹林聯合使用，特別是在心肌梗死后。推薦等級I，證據等級A[31,32]。然而，2012年美國SIHD指南系統回顧了20 000例缺血性心臟病（IHD）患者應用口服抗凝藥或與抗血小板藥聯用的隨機臨床試驗，未能證實口服抗凝藥物能進一步獲益，故而并不推薦[33]。

COMPASS研究堪稱穩定性冠心病抗栓治療新思路的一項里程碑式研究，使阿司匹林+口服抗凝藥這一備受關注的冠心病抗栓策略從華法林的困境中獲得新的曙光。COMPASS研究展示了很低劑量的新型口服抗凝藥物利伐沙班（2.5 mg bid）聯合阿司匹林可對穩定性冠心病人群帶來優異的臨床凈獲益，且該獲益是基于充分的二級預防用藥基礎上（阿司匹林使用率100%，他汀使用率90%，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑使用率71%，β受體阻滯劑使用率70%），是穩定性冠心病抗栓治療臨床試驗歷程中的一項重要突破。Braunwald[34]在新英格蘭醫學雜志同步發表述評，認為COMPASS研究“邁出了血栓心臟病學的重要一步”。COMPASS研究進一步證實了利伐沙班的低劑量心血管保護作用，為穩定性冠心病最佳抗栓方案的探索指出了新思路。穩定性冠心病抗栓方案的下一個研究熱點很可能將是雙聯抗血小板治療與阿司匹林+低劑量利伐沙班的直接比較，期待相關臨床試驗盡快問世。

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