臨床研究實(shí)施應(yīng)關(guān)注的要點(diǎn)

張海波

近些年來，臨床研究在我國越來越受到重視，研究設(shè)計(jì)水平也不斷提升，但被國際認(rèn)可的高質(zhì)量臨床研究仍在少數(shù)。本文想要強(qiáng)調(diào)的是，除了設(shè)計(jì)，高質(zhì)量的運(yùn)行管理（即實(shí)施）是產(chǎn)出并發(fā)表高質(zhì)量臨床研究的必經(jīng)之路，而很多研究者往往對(duì)此重視不夠或疏于監(jiān)管，造成無法挽回的結(jié)果。筆者作為一名心內(nèi)科醫(yī)生，近10年來參與了十余項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床研究的運(yùn)行管理工作，從自身的經(jīng)歷以及全國幾十家協(xié)作醫(yī)院的研究者身上，深深體會(huì)到臨床醫(yī)生在轉(zhuǎn)變?yōu)檠芯空呓巧珪r(shí)可能存在的一些盲區(qū)，在此希望就團(tuán)隊(duì)的一些經(jīng)驗(yàn)，梳理出一些臨床研究運(yùn)行管理要點(diǎn)，為臨床研究人員提供一些啟示。

臨床研究實(shí)施是指從研究開始籌備到數(shù)據(jù)收集完畢、形成數(shù)據(jù)庫，研究資料完整歸檔的全過程。在設(shè)計(jì)階段、籌備期的研究實(shí)施計(jì)劃、倫理申請(qǐng)、電子化平臺(tái)建設(shè)、數(shù)據(jù)及樣本管理，以及研究存檔等關(guān)鍵環(huán)節(jié)均應(yīng)引起研究者的重視，詳述如下。

1 研究設(shè)計(jì)過程中的可實(shí)施性驗(yàn)證

不同于基礎(chǔ)研究，臨床研究運(yùn)行難度往往較大。不論是臨床試驗(yàn)，還是臨床觀察性研究，大多數(shù)需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪，而且要很好地回答一個(gè)臨床問題，或得出一個(gè)觀察性結(jié)論、評(píng)價(jià)醫(yī)療結(jié)果，往往需要比較大的樣本量，這就有可能涉及多中心合作，而這進(jìn)一步給運(yùn)行帶來了挑戰(zhàn)。有些研究，由于設(shè)計(jì)力求達(dá)到“完美”，往往會(huì)造成運(yùn)行難度較大，因此，建議在設(shè)計(jì)階段即考慮運(yùn)行的可操作性。

可行性分析應(yīng)貫穿整個(gè)設(shè)計(jì)過程，根據(jù)研究特點(diǎn)、所需環(huán)境、入選患者特征、操作步驟等，由工作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作模擬，以更完善地設(shè)計(jì)操作流程，避免遺漏；同時(shí)更合理地估計(jì)操作時(shí)間，使運(yùn)行更高效。初步設(shè)計(jì)完成后，再進(jìn)行相對(duì)完整的預(yù)試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證設(shè)計(jì)的可行性。

2 制定合理實(shí)施計(jì)劃，及時(shí)跟蹤進(jìn)展

如何確保研究項(xiàng)目在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)和預(yù)算下圓滿完成，是每一位研究者首要考慮的問題。因此建議制定相對(duì)合理的實(shí)施計(jì)劃，對(duì)籌備（包括人、財(cái)、物的準(zhǔn)備，倫理審核、合同簽署、研究培訓(xùn)等）、入選（入選進(jìn)度，入選合格性審核進(jìn)度等）、隨訪（隨訪進(jìn)度安排，事件收集、樣本收集等進(jìn)度安排）、經(jīng)費(fèi)及物資管理等作出全面計(jì)劃。但要注意，研究運(yùn)行往往受多種因素影響，不可能一帆風(fēng)順，應(yīng)盡量預(yù)估可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，明確最大限度可接受的變動(dòng)，準(zhǔn)備好應(yīng)對(duì)措施。建議設(shè)定時(shí)間軸和里程碑，即明確到某個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)該完成的工作進(jìn)度，便于所有研究人員及時(shí)了解進(jìn)展，把握方向，確保研究符合預(yù)期。

3 確保符合倫理法規(guī)要求

滿足倫理及相關(guān)法規(guī)的要求是臨床研究開展的必要條件，原則上所有臨床研究均應(yīng)在研究開始之前申請(qǐng)倫理審核。凡是涉及收集患者信息、樣本等的研究，均應(yīng)簽署知情同意書。某些情況下，如僅通過查閱病歷資料進(jìn)行回顧性分析，不與患者聯(lián)系，可向倫理委員會(huì)申請(qǐng)免除知情同意。要注意的是，倫理審批的研究方案、知情同意書等都應(yīng)有明確的版本號(hào)，研究使用的版本應(yīng)確認(rèn)是經(jīng)過倫理審批的，若有任何變動(dòng)，在使用前必須再次進(jìn)行倫理申報(bào)。在臨床試驗(yàn)過程中，為受試者發(fā)放的任何宣傳教育資料，也須提請(qǐng)倫理審批。此外，還應(yīng)符合藥物臨床試驗(yàn)、樣本要求等相關(guān)法規(guī)要求。

4 結(jié)構(gòu)化、可監(jiān)測(cè)的電子化研究平臺(tái)

隨著網(wǎng)絡(luò)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)步，電子化研究管理成為趨勢(shì)。好的電子化研究平臺(tái)應(yīng)該滿足數(shù)據(jù)采集及管理的雙重需求，從而實(shí)現(xiàn)高效、高質(zhì)量的研究管理。電子化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)一般根據(jù)問卷設(shè)置，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到后續(xù)的數(shù)據(jù)分析，應(yīng)為結(jié)構(gòu)化問卷，避免自由錄入的字段，數(shù)據(jù)可直接導(dǎo)入統(tǒng)計(jì)軟件中進(jìn)行清理和分析。為加強(qiáng)多中心研究的監(jiān)管，建議建立基于互聯(lián)網(wǎng)的管理系統(tǒng)，設(shè)置統(tǒng)計(jì)報(bào)表、研究對(duì)象、研究人員、研究藥品、物資、經(jīng)費(fèi)等管理模塊，每日各中心數(shù)據(jù)同步后，可獲得實(shí)時(shí)的各方進(jìn)度，便于中心性監(jiān)管，查找質(zhì)量及進(jìn)度薄弱的中心，安排現(xiàn)場(chǎng)考核，提高管理效率。

5 數(shù)據(jù)及樣本的全程管理

臨床研究的最終目的是按照研究方案實(shí)施，獲得研究終點(diǎn)，從而得出研究結(jié)論。而研究終點(diǎn)是通過所收集的數(shù)據(jù)和樣本進(jìn)行分析來實(shí)現(xiàn)的。因此，數(shù)據(jù)和樣本的獲取過程應(yīng)全程管理，確保其可靠性。數(shù)據(jù)包括研究隨訪記錄，如上述電子采集系統(tǒng)所收集的數(shù)據(jù)，此外，根據(jù)研究特點(diǎn)，還可能包括回顧性收集的病歷資料、隨訪期間發(fā)生的終點(diǎn)事件的支持性病歷資料等，最終形成數(shù)據(jù)庫用于分析。數(shù)據(jù)管理應(yīng)注意的幾點(diǎn)：（1）每位研究對(duì)象設(shè)置唯一編碼，用于不同數(shù)據(jù)庫（如問卷與樣本檢測(cè)結(jié)果等）的關(guān)聯(lián)，去除研究對(duì)象個(gè)人信息以保護(hù)隱私。（2）電子問卷設(shè)置邏輯自檢等功能，確保信息收集完整準(zhǔn)確。（3）問卷的每個(gè)問題應(yīng)與變量相對(duì)應(yīng)，并盡可能采用通用的變量定義。在分析前進(jìn)行仔細(xì)的數(shù)據(jù)清理。

對(duì)于樣本，應(yīng)對(duì)樣本采集、運(yùn)輸、存儲(chǔ)及分析的全過程進(jìn)行管理，制定標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程，確保研究人員操作規(guī)范，才能保證高質(zhì)量樣本，從而獲得可靠的分析結(jié)果。

6 資料存檔的及時(shí)性、準(zhǔn)確性及完整性

臨床研究運(yùn)行過程相對(duì)復(fù)雜，除了電子化數(shù)據(jù)外，研究運(yùn)行過程還需要保留所有運(yùn)行相關(guān)記錄。比如涉及研究對(duì)象相關(guān)的文件，如已簽署的知情同意書等；研究人員相關(guān)文件，如研究人員的資質(zhì)證明、研究授權(quán)書等。其他如每一張研究藥品儲(chǔ)存溫度記錄表等，均需保留。這將是研究期間或結(jié)束后監(jiān)管部門核查的重要依據(jù)。因此建議在研究運(yùn)行過程中，隨時(shí)記錄、隨時(shí)存檔、定期檢查，盡可能完整保存研究文件。提醒研究者注意的是，一切應(yīng)以真實(shí)的記錄為目的，即便在自我核查中發(fā)現(xiàn)問題，也應(yīng)如實(shí)記錄，而不該掩蓋問題。

綜上所述，臨床研究運(yùn)行管理，應(yīng)以獲得真實(shí)可靠數(shù)據(jù)為目的，以運(yùn)行簡(jiǎn)單高效、符合預(yù)期為目標(biāo)，以可追蹤可考核為原則構(gòu)建管理體系，最終定能呈現(xiàn)符合研究設(shè)計(jì)的研究結(jié)果，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。