阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓疾病嚴(yán)重程度評(píng)估指標(biāo)的研究進(jìn)展

張思穎綜述，何麗蓉、祝國(guó)風(fēng)、況九龍審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種由于夜間上氣道阻塞導(dǎo)致睡眠過(guò)程中發(fā)生呼吸暫停、夜間間歇性低氧的疾病，臨床常表現(xiàn)為夜間打鼾、白天嗜睡、注意力下降等癥狀。OSAHS患者常伴有心腦血管并發(fā)癥，其中OSAHS相關(guān)性高血壓逐漸受到學(xué)者們的重視。有研究表明[1]OSAHS與高血壓常常并存，約30%的高血壓患者存在OSAHS，約50%的OSAHS患者同時(shí)合并高血壓，OSAHS病情可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生或加重原有高血壓病情，是我國(guó)高血壓防治的薄弱方面。氧化應(yīng)激、醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)異常可能是OSAHS患者合并高血壓發(fā)生的重要原因，本文在闡述氧化應(yīng)激、醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)等機(jī)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)這些指標(biāo)以及最新指標(biāo)在OSAHS相關(guān)性高血壓中所起的評(píng)估、指導(dǎo)治療作用作一綜述。

1 醛固酮與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓

醛固酮是由膽固醇代謝產(chǎn)生的，調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉離子的重吸收，維持水鹽平衡，其作用原理為通過(guò)遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞后，與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合體，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄最終合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，使管腔膜對(duì)Na+的通透性增大，從而導(dǎo)致對(duì)Na+的重吸收增強(qiáng)，對(duì)水的重吸收增加，K+的排出量增加，導(dǎo)致水鈉潴留。Gonzaga等[2]研究表明OSHAS合并難治性高血壓患者中存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活介導(dǎo)，致使血管內(nèi)液體增多引發(fā)血壓增高，同時(shí)OSAHS引起的低氧、高碳酸血癥狀態(tài)能夠?qū)е氯┕掏置谠黾印olley等[3]的最新研究表明醛固酮和鈉離子介導(dǎo)的液體潴留是上呼吸道主要指頸部氣流受限發(fā)生的重要機(jī)制。在Jin等[4]的一篇Meta分析中，OSAHS合并高血壓患者體內(nèi)醛固酮含量明顯高于單純OSAHS不伴有高血壓的患者（醛固酮平均差=1.32 ng/dl，95% CI: 0.58～2.07，P=0.0005），并提出OSAHS疾病通過(guò)刺激RAAS活性來(lái)引發(fā)高血壓的結(jié)論。

近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)OSAHS癥狀經(jīng)治療改善后并不會(huì)降低體內(nèi)醛固酮的水平，Lykouras等[5]研究發(fā)現(xiàn)確診為OSAHS的患者（n=19），經(jīng)治療后復(fù)查其醛固酮含量，較治療前無(wú)明顯變化，考慮之前研究中OSAHS患者醛固酮升高是否是OSAHS引起的，不排除原發(fā)性醛固酮增高可能性；Lloberes等[6]回顧性對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組OSAHS合并高血壓患者經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療后血漿醛固酮濃度并未取得明顯降低[（25.0±8.7 ）ng/dl vs （22.7±9.0）ng/dl；P＜0.18）]，研究表明以往研究關(guān)于CPAP治療能夠降低OSAHS患者血壓、醛固酮含量的結(jié)果并不準(zhǔn)確，因?yàn)槿脒x試驗(yàn)組患者相當(dāng)一部分是白大褂型高血壓或情緒相關(guān)性高血壓，而非嚴(yán)格的OSAHS相關(guān)性高血壓。由此可知，OSAHS合并高血壓的患者常常發(fā)現(xiàn)伴有血清醛固酮（PAC）的水平升高，其升高的原因除了OSAHS疾病本身激活RAAS機(jī)制以外，還有可能是原醛癥、腎上腺占位結(jié)節(jié)、不典型高血壓引起，并且醛固酮含量水平并不會(huì)隨著OSAHS癥狀的治療好轉(zhuǎn)而及時(shí)降低，因此就目前證據(jù)而言，PAC含量并不能準(zhǔn)確地反映OSAHS相關(guān)性高血壓疾病的嚴(yán)重程度。

2 氧化應(yīng)激機(jī)制

活性氧類（ROS）是生物有氧代謝過(guò)程中的一種副產(chǎn)品，主要包括氧離子、過(guò)氧化物和含氧自由基等，這些物質(zhì)可以通過(guò)介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理活動(dòng)，有研究表明[7]，體內(nèi)活性氧類物質(zhì)增多可以引起血管氧化損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、順應(yīng)性降低，分子層面表現(xiàn)為與一氧化氮（NO）結(jié)合一致其生物活性，降低體內(nèi)NO含量，增加血管收縮、引發(fā)血管組織重構(gòu)，這些病理性改變可以導(dǎo)致外周血管阻力增加和血壓升高。Liang等[8]將出生5天后的大鼠分成兩組，分別置于長(zhǎng)期間歇性缺氧以及正常空氣環(huán)境中，10天后發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期間歇性缺氧環(huán)境下大鼠前額皮質(zhì)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX-2）活性顯著增高。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)OSAHS合并高血壓患者血清NO水平低于單純OSAHS不伴有高血壓患者，并且OSAHS合并高血壓的患者經(jīng)治療后NO水平均顯著上升，治療后舒張壓、收縮壓均顯著降低（t=4.512，P＜0.05），血管內(nèi)皮損傷的程度可以伴隨OSAHS氧化應(yīng)激的降低而得到改善。夏曉虹等[10]的一項(xiàng)臨床研究表明OSAHS患者在長(zhǎng)期低氧及高碳酸血癥刺激下，可繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓、心肌結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致心肌收縮能力下降、水鈉潴留，并且經(jīng)利尿劑治療效果不佳。Sardo 等[11]一項(xiàng)20例OSAHS患者的前瞻性研究，期間利用超聲技術(shù)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能障礙的程度，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者經(jīng)過(guò)30天的CPAP治療后，發(fā)現(xiàn)患者血管內(nèi)皮損傷以及腎動(dòng)脈硬化程度可以得到顯著的改善（P＜ 0.001）。

3 關(guān)于尿兒茶酚胺

兒茶酚胺包括腎上腺素（AD）、去甲腎上腺素（NA）和多巴胺（DA），主要來(lái)自交感神經(jīng)和腎上腺的髓質(zhì)，尿兒茶酚胺的定量檢測(cè)可以反應(yīng)機(jī)體交感神經(jīng)和腎上腺功能的活躍程度。近年來(lái)，許多學(xué)者把交感神經(jīng)活性升高認(rèn)為是OSAHS患者發(fā)生或加重原有高血壓的重要機(jī)制之一[12，13]，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮可以通過(guò)多方面介導(dǎo)血壓升高：例如激活RAAS導(dǎo)致水鈉潴留，促進(jìn)血管內(nèi)皮促生長(zhǎng)因子損傷血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，導(dǎo)致血管舒張功能障礙。Marmouch 等[14]研究發(fā)現(xiàn)一例重度OSAHS合并高血壓的中年患者，其尿兒茶酚胺含量顯著超過(guò)正常值3.5倍，經(jīng)CPAP治療后兒茶酚胺水平恢復(fù)正常，提出OSAHS合并高血壓患者可以有類嗜鉻細(xì)胞瘤的癥狀及表現(xiàn)。Feres 等[15]使用Logistic回歸模型控制年齡、體重指數(shù)后，得出尿AD、NA含量可以作為OSAHS合并高血壓患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并且在長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持CPAP治療后患者（n=9），尿NA含量明顯降低（P=0.04）。Weeks 等[16]針對(duì)兒茶酚胺升高因素的研究中，發(fā)現(xiàn)OSAHS組患者經(jīng)7周CPAP治療后24 h尿NA含量明顯降低，并將其作為鑒別嗜鉻細(xì)胞瘤或是OSAHS引起兒茶酚胺升高的依據(jù)。因此可知，尿兒茶酚胺含量升高是OSAHS患者交感神經(jīng)興奮所導(dǎo)致，可以引起機(jī)體血壓升高，原發(fā)病情得到控制后，尿兒茶酚胺也隨之下降，即其含量的高低能夠反映出OSAHS相關(guān)性高血壓的病情程度。

4 動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)

OSAHS是心腦血管疾病的主要發(fā)病因素之一，研究表明OSAHS與動(dòng)脈粥硬化之間存在密切的相關(guān)性[17]，慢性缺氧過(guò)程繼發(fā)的血管內(nèi)皮損傷可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)（AASI）是可以很好地反映動(dòng)脈僵硬度，主要是將24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理從而計(jì)算得出的一個(gè)指標(biāo)，能夠整體上判斷血管的彈性功能。夏皓等[18]研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS合并高血壓組患者的動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)明顯高于單純高血壓不伴有OSAHS組[（0.599±0.118）vs（0.381±0.098），P＜0.05）]，并且在OSAHS合并高血壓組患者中，AASI指數(shù)與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）呈正性相關(guān)（r=0.617，P＜0.01）。Ma等[19]研究統(tǒng)計(jì)分析110例打鼾患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）與AHI也有密切的正相關(guān)性。綜上所述，動(dòng)脈僵硬度定量分析指標(biāo)例如AASI、cIMT等與OSAHS關(guān)系密切，可以作為OSAHS合并高血壓患者的評(píng)估指標(biāo)。

5 關(guān)于血清活性肽（salusins） 與日間嗜睡量表指標(biāo)

血清salusins是2003年發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性活性肽[20]，由salusin-α及salusin-β單體組成，具有降低血壓、心率、心輸出量的功能。陳成等[21]研究表明，OSAHS合并高血壓患者中血清salusins-α含量以及salusin-β含量均明顯低于單純OSAHS患者或者單純高血壓患者。并且血清salusins-α水平與OSAHS并發(fā)高血壓呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（OR=-0.736，P＜0.05）；血清salusin-β 水平同樣與 OSAHS并發(fā)高血壓呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)（OR =-0.731，P＜0.05）。由此可以看出，血清salusins可以作為一種新型的標(biāo)志物，對(duì)OSAHS合并高血壓患者的病情嚴(yán)重程度起到很好參考的價(jià)值。日間嗜睡是OSAHS最常見(jiàn)的癥狀之一。針對(duì)日間嗜睡指標(biāo)，臨床上常用的是Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分進(jìn)行定量測(cè)定[22]。近年來(lái)的研究表明OSAHS合并日間嗜睡癥狀患者可能會(huì)增加高血壓發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[23]。杜麗娜等[24]研究中，統(tǒng)計(jì)了近2 000例鼾癥患者后將其分為OSAHS合并日間嗜睡組以及不合并日間嗜睡組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS合并日間嗜睡組（ESS嗜睡量表評(píng)分≥14分）患者平均舒張壓、平均動(dòng)脈壓均顯著高于無(wú)合并日間嗜睡組[（84.5 ± 0.6）mmHg vs （81.7±0.3）mmHg；（98.8±0.6） mmHg vs （96.5±0.3） mmHg，（P均＜0.05）]。Corlateanu等[25]的一項(xiàng)研究也表明AHI可以當(dāng)做ESS的預(yù)測(cè)因子，二者之間存在密切的正性相關(guān)關(guān)系。

6 小結(jié)

傳統(tǒng)評(píng)估高血壓的嚴(yán)重程度大多是通過(guò)收縮壓、舒張壓的數(shù)值來(lái)判斷，這種評(píng)價(jià)方式對(duì)OSAHS相關(guān)性高血壓而言并不準(zhǔn)確，因?yàn)镺SAHS相關(guān)性高血壓常表現(xiàn)為晨起高血壓、反杓型高血壓。Schein 等[26]研究表明OSHAS合并高血壓患者經(jīng)治療后24 h平均血壓降低，但日間收縮壓 （-0.74 mmHg；95% CI -3.90 ～2.41） 及 舒 張 壓（-1.86 mmHg；95%CI -4.55～0.83）下降的程度并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，評(píng)價(jià)OSAHS相關(guān)性高血壓的嚴(yán)重程度需要結(jié)合血壓之外的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行評(píng)估。

本文闡述了血清醛固酮、血清氧化物（ROS、NOX、NO）以及尿兒茶酚胺（AD、NA、DA）以及血管僵硬度指標(biāo)、日間嗜睡評(píng)分、血清salusins等新型指標(biāo)在OSAHS相關(guān)性高血壓評(píng)估方面的價(jià)值。其中血清NOX含量隨著OSAHS高血壓疾病程度增加而升高，NO則正好相反，隨著OSAHS疾病嚴(yán)重程度增加而降低；尿NA、AD含量與OSAHS相關(guān)性高血壓病情呈正性相關(guān)，動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)包括AASI、動(dòng)脈內(nèi)膜厚度以及脈搏波傳導(dǎo)速度等，睡眠呼吸障礙、血管硬化、高血壓三者之間關(guān)系密切：低氧血癥的反復(fù)發(fā)作可以刺激血管內(nèi)皮損傷，長(zhǎng)期可以形成血管粥樣硬化，導(dǎo)致或加重高血壓的病情，這也是根據(jù)血管硬化程度來(lái)判斷OSAHS相關(guān)性高血壓的機(jī)理所在。血清salusins含量、日間嗜睡評(píng)分作為新型評(píng)價(jià)指標(biāo)在OSAHS相關(guān)性高血壓的評(píng)估方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：檢驗(yàn)結(jié)果客觀準(zhǔn)確，具有較高的敏感性，日間嗜睡癥狀評(píng)分越高，OSAHS合并高血壓病情的嚴(yán)重程度往往也隨之增高，上述指標(biāo)均可以在OSAHS治療有效后出現(xiàn)相應(yīng)的變化，可以考慮將這些當(dāng)做OSAHS相關(guān)性高血壓評(píng)估指標(biāo)。

綜上所述，OSAHS相關(guān)性高血壓評(píng)估指標(biāo)主要包括血清ROS、NOX等氧化物、尿AD、NA等兒茶酚胺類指標(biāo)含量，動(dòng)脈僵硬度、血清salusins及日間嗜睡評(píng)分等，這些指標(biāo)具有較高的敏感性，可以定量評(píng)價(jià)OSAHS相關(guān)性高血壓的嚴(yán)重程度，對(duì)臨床治療具有較好的指導(dǎo)作用，需要臨床進(jìn)一步的研究。

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