NLRP3炎癥小體在狼瘡性腎炎中作用的研究進展①

黃統生 郭 赟 楊 陳 安 寧 劉華鋒

(廣東醫科大學腎病研究所，湛江 524001)

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，以致病性自身抗體的大量產生、淋巴細胞過度增殖以及多器官炎癥損傷為主要特點。SLE常累及腎臟，引起狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)，常常表現為患者腎臟受累，出現蛋白尿、血尿、腎功能損害甚至腎衰竭，是導致SLE患者死亡的主要原因[1]。LN的發病機制極為復雜，固有免疫和適應性免疫介導的炎癥反應是導致腎臟損傷的重要原因，但是其調節機制尚未揭示。近年來，隨著研究的深入，炎癥小體在調節炎癥反應中的作用逐漸突顯，其在LN的發病中作用也逐漸受到重視。炎癥小體是細胞內一類蛋白復合物，在外界刺激下，通過一系列反應調控炎癥因子IL- 1β和IL- 18的成熟和分泌，在固有免疫反應中發揮重要作用。其中，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3 (Nucleotide- binding oligomerization domain- like receptors family pyrin domain containing 3，NLRP3)炎癥小體是目前研究最詳盡的一類炎癥小體。我們對近年來NLRP3炎癥小體在LN中作用的相關研究進行歸納總結，以進一步豐富讀者對LN免疫發病機制的認識，并探討以NLRP3炎癥小體為靶點的LN發病新策略。

1 NLRP3炎癥小體的結構和激活途徑

1.1NLRP3炎癥小體結構和功能 核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(Nucleotide- bindingoligomerzation domain like receptors，NLRs)是一種結構上高度保守的胞漿內受體家族，其中NLRP3是典型代表，參與抗感染的免疫應答。當外源性或內源性刺激物激活NLRP3后，可通過N端熱蛋白結構域(Pyrin domain， PYD)與銜接蛋白即凋亡相關斑點蛋白(Apoptosis associated speck- like protein，ASC)結合，銜接蛋白ASC募集效應蛋白半胱氨酸天冬氨酸酶- 1前體(pro- caspase- 1)，從而形成NLRP3/ASC/pro- caspase- 1復雜蛋白復合物，稱為NLRP3炎癥小體[2，3]。在NLRP3炎癥小體活化的經典通路中，外源性或內源性刺激物作用于NLRP3，促進形成NLRP3炎癥小體，接著把pro- caspase- 1 剪切為有活性的半胱氨酸天冬氨酸酶- 1(caspase- 1)，活化的 caspase- 1剪切pro- IL- 1β和pro- IL- 18，并產生成熟的IL- 1β及IL- 18并分泌到細胞外，參與調節免疫應答[4]。

1.2NLRP3炎癥小體的激活途徑 NLRP3炎癥小體需要兩條信號通路同時活化才能發揮其作用。第一信號通路通過應激分子結合細胞膜上的Toll樣受體(Toll- like receptor， TLR)，經NF- κB通路促進細胞中pro- IL- 1β和pro- IL- 18等炎癥因子前體的表達；第二信號通路則通過識別PAMP或DAMP誘導NLRP3、ASC以及pro- caspase- 1各組分組裝成具有活性的NLRP3炎癥小體，繼而活化caspase- 1，進而促進IL- 1β和IL- 18的成熟和釋放[5]。

NLRP3可以被多種內源性或外源性的危險信號所激活。目前已經報道的因素有：細菌、高糖、尿酸、活性氧、脂肪酸、RNA病毒等。較為明確的NLRP3炎癥小體激活機制主要有以下三種[6- 9]：①溶酶體破裂介導激活途徑。晶體、無菌顆粒等物質被細胞內吞后進入溶酶體降解。溶酶體無法降解此類物質時，其膜結構受到破壞，溶酶體組織蛋白酶B等釋放到細胞質，從而激活NLRP3炎癥小體；②腺苷三磷酸(Adenosinetriphosphate，ATP)介導的激活途徑。細胞外的ATP結合細胞膜表面的ATP門控離子通道嘌呤7受體(purinergic 2X7 receptor，P2X7R)，使其介導的離子通道打開，導致鉀離子外流，并誘導細胞膜上的泛連接蛋白1小孔開放，進而微生物分子進入胞質，被NLRP3識別，激活炎癥小體；③活性氧(Reactive oxygen specie，ROS)介導的激活途徑。目前，關于ROS如何激活NLRP3的機制尚不明確。ROS主要來源于破損的線粒體，而且Nakahira等[10]證實了LPS刺激下的線粒體釋放出線粒體DNA可以激活NLRP3炎癥小體，并且NLRP3炎癥小體也可以調節胞內的線粒體DNA釋放。

而對于LN，激活NLRP3炎癥小體的主要有以下一些途徑：抗DNA或RNA抗原抗體免疫復合物可以通過上調TLR依賴的NF- κB途徑，同時刺激線粒體ROS的產生，從而激活單核細胞/巨噬細胞中NLRP3炎癥小體，增加IL- 1β和IL- 17分泌，加重了SLE的發病[11]。此外，免疫復合物激活的補體C3a，通過刺激巨噬細胞和樹突狀細胞內的ATP釋放，從而激活NLRP3炎癥小體，調節炎癥因子IL- 1β的分泌，繼而加重SLE發病[4,12,13]。

2 NLRP3炎癥小體參與LN的發病

一般情況下，炎癥反應可以清除有害病原體，并促進機體組織損傷修復，然而過度的炎癥反應則會對機體造成損害。雖然NLRP3炎癥小體作為固有免疫系統的重要組成部分，在機體對抗感染方面發揮關鍵作用，但過度活化的NLRP3炎癥小體則參與包括LN在內的多種自身免疫性疾病的發病進程。研究發現，LN患者腎組織中NLRP3和caspase- 1的表達水平顯著升高[14]。不僅如此，NLRP3的mRNA水平在LN患者腎組織中明顯上調，且與腎功能負相關[15]。更多的證據來源實驗動物研究。既往研究發現，腎臟的NLRP3炎癥小體在(NZB×NZW)F1狼瘡小鼠中被明顯激活[16]。Zhao等[17]也證實了NLRP3炎癥小體在MRL/lpr狼瘡小鼠的腎臟中明顯上調，并且阻斷NLRP3炎癥小體可以減弱MRL/lpr狼瘡小鼠的LN發病嚴重程度。而過表達NLRP3炎癥小體加重了狼瘡小鼠的器官損傷，提示NLRP3炎癥小體在LN發病過程中扮演重要角色[18]。

此外，我們較早的研究也已發現，通過藥物抑制pro- caspase- 1活化可以減少IL- 18，并進而減少IFN- γ的生成，對LN動物模型具有良好的保護作用[19]。Kahlenberg等[20]學者第一次利用基因敲除模型來研究炎癥小體在狼瘡小鼠模型的作用。相對于野生小鼠，caspase- 1-/-狼瘡小鼠明顯降低血清中抗dsDNA抗體和抗核糖核蛋白抗體滴度，減弱1型干擾素應答，從而減少免疫復合物的生成和對腎臟的損害。這提示了caspase- 1參與了LN的發病。

NLRP3炎癥小體活化產生的IL- 1β和IL- 18等炎癥因子在SLE中的作用很久以前便在動物層面得以證實[21- 23]。我們較早的研究也已發現，血漿和腎組織IL- 18的表達量與尿蛋白、腎組織病理改變、IgG 類免疫復合物的沉積呈正相關 ,提示BXSB 狼瘡小鼠高表達 IL- 18 可能參與腎小球濾過膜的損害,可能在 LN 自身免疫性腎損傷中發揮重要作用[24]。此外，白細胞介素18結合蛋白(Interleukin- 18 binding protein，IL- 18BP)是 IL- 18的天然拮抗物，與IL- 18具有很強的親和力。我們發現LN患者腎組織和外周血的IL- 18BP顯著升高，并且IL- 18和IL- 18BP的失衡可能參與了狼瘡的發病[25,26]。近期也有文獻從臨床實驗報道了SLE患者的血清中IL- 1β和IL- 18等炎癥因子顯著增多，提示了炎癥小體相關的炎癥因子對SLE的發病機制具有重要意義[27,28]。

然而，有意思的是，NLRP3的缺失同樣與LN等自身免疫性疾病發病有關。Sester等[29]在研究自身免疫性溶血性貧血模型NZB小鼠時，意外發現其NLRP3基因發生了突變。NLRP3基因突變可能改變宿主與病原體和微生物之間的相互關系，誘導自身反應性抗體的產生。更為直接的證據， Lech等[30]發現在狼瘡小鼠模型中，NLRP3和ASC的缺失會引起樹突細胞和巨噬細胞過度活化，產生大量促炎性介質，促進T細胞和B細胞增殖，加速腎臟病變進程。進一步機制研究發現，NLRP3和ASC的缺失強烈抑制了TGF- β受體介導的免疫抑制信號通路。因此，基礎水平活化的NLRP3炎癥小體可能對于維持機體免疫穩定至關重要；但是，持續過度活化的NLRP3炎癥小體則分泌大量炎癥因子，加速免疫紊亂，導致靶器官損傷，參與LN等自身免疫性疾病的發病，這在以后靶向抑制NLRP3炎癥小體活性治療LN時應引起注意。

3 LN患者NLRP3炎癥小體的腎臟損傷機制

上述的證據闡明了NLRP3炎癥小體各組分確實參與了LN的發病過程，下面主要闡述激活的NLRP3炎癥小體如何通過影響循環免疫細胞和腎臟固有細胞，參與LN的腎臟損傷。

3.1NLRP3炎癥小體通過循環免疫細胞起作用 Th1細胞和Th17細胞是參與LN發病的關鍵CD4+T細胞亞群。研究發現，NLRP3炎癥小體可以通過分泌caspase- 1依賴的炎癥因子IL- 1β和IL- 18影響CD4+細胞的分化，增強Th1和Th17細胞應答。在人和動物模型上已證實，IL- 1β聯合TGFβ可通過誘導轉錄因子IRF4和RORγt的表達，促進原始CD4+T細胞分化為致病性Th17細胞。而IL- 18聯合IL- 12則可誘導原始CD4+T細胞向分泌γ型干擾素的Th1細胞分化。IL- 18也是Th1細胞分泌的促炎癥因子之一。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中，敲除NLRP3基因能夠影響Th1和Th17介導的免疫反應，顯著延緩病情進展和發病嚴重程度。此外，敲除ASC的CD4+T細胞則會分泌大量免疫調節因子IL- 10抑制正常T細胞的增殖以及γ型干擾素和IL- 2的分泌[31]。

NLRP3炎癥小體的活化同樣可以通過影響巨噬細胞和樹突狀細胞的功能來參與LN發病。腎臟浸潤的巨噬細胞通過分泌IL- 1β和IL- 18，參與腎小球病變和腎小管間質炎癥。研究發現，SLE患者體內產生大量中性粒細胞外捕網(Neutrophil extracellular traps，NETs)，NETs可刺激人源和小鼠源巨噬細胞NLRP3炎癥小體活化，分泌IL- 1β和IL- 18。而IL- 18反過來刺激中性粒細胞產生更多NETs，從而形成正反饋信號放大，加速SLE患者炎癥反應[7]。SLE發病時，細胞死亡釋放出的dsDNA以及后續產生的抗dsDNA抗體，通過與TLR4結合，刺激單核/巨噬細胞產生ROS和鉀離子外流，進而激活NLRP3炎癥小體。而采用抗氧化劑或下調TLR4，則可顯著抑制單核/巨噬細胞內NLRP3炎癥小體活化[32]。最近研究發現，SLE患者血清高密度脂蛋白下降會導致樹突狀細胞內膽固醇清除障礙，激活炎癥小體，增強炎癥因子分泌和促進Th1和Th17細胞極化。而下調NLRP3表達，則顯著抑制樹突狀細胞主導的上述變化[33]。

3.2NLRP3炎癥小體通過腎臟固有細胞起作用 目前已在體內和體外實驗中證實人和鼠的腎臟固有細胞[34]包括足細胞[35- 37]、系膜細胞[38,39]、內皮細胞[16,40]以及腎小管上皮細胞[41,42]均可以表達NLRP3炎癥小體，并活化caspase- 1后分泌IL- 1β和IL- 18等炎癥因子發揮作用。以下主要介紹NLRP3炎癥小體活化對腎小管上皮細胞和腎小球足細胞的影響。

腎小管- 間質炎癥損傷在LN病程進展中發揮重要的作用。腎小管發生損傷時，損傷及壞死的細胞釋放DAMPs如ROS、胞外ATP、尿酸、核酸和細胞外基質成分(透明質酸、二聚糖等)，進而活化腎小管上皮細胞NLRP3炎癥小體，釋放大量炎癥因子和趨化因子，募集包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞、天然殺傷細胞和淋巴細胞浸潤腎組織，使炎癥擴散，加重腎小管- 間質損傷進程[43]。我們過去研究發現，IL- 18在腎小管- 間質炎癥的腎小管上皮細胞中表達增多，與腎臟損傷相關[44]。此外，Faust等[46]也證實了腎小管上皮細胞IL- 18的上調與LN小鼠腎臟損傷正相關[45]。在LN發病中，抗dsDNA抗體結合在腎小管上皮細胞參與腎小管間質炎癥進展，極有可能也是NLRP3炎癥小體活化介導的。此外，腎小管上皮細胞NLRP3炎癥小體活化也參與腎小管間質的修復和纖維化進程[47]。因此，腎小管上皮細胞NLRP3炎癥小體與LN中腎小管間質炎癥和纖維化進程密切相關。足細胞在維持腎小球正常結構和功能至關重要，也是大多數LN均累及足細胞。Zhang等[35]首次在高半胱氨酸血癥模型中發現，足細胞NLRP3炎癥小體活化引起足細胞足突融合，參與腎小球硬化和蛋白尿的產生。Shahzad等[40]研究發現，腎小球固有細胞特別是足細胞NLRP3炎癥小體的活化，加劇糖尿病腎病小鼠腎小球損傷進程。在SLE和LN研究方面，直到最近，楊念生教授領導的團隊研究發現，LN患者和LN模型小鼠足細胞NLRP3被ROS激活，且活化的NLRP3通過損傷足細胞而參與LN的發病，說明NLRP3炎癥小體在足細胞損傷中作用必須引起重視[48]。

4 調控NLRP3炎癥小體對LN潛在治療價值

如上所述，NLRP3炎癥小體在LN發病中起重要作用，這就為LN的特異性治療提供了一些新的思路。眾多研究者研究了可以用于抑制NLRP3炎癥小體的抑制劑，包括抑制其激活和組裝過程，調節炎癥因子IL- 1β和IL- 18的分泌，但這些藥物都不是特異性的抑制劑。直到最近，研究者開發出兩種能特異性抑制NLRP3- ASC- caspase- 1- IL- 1β/IL- 18通路的藥物，有望用于治療NLRP3炎癥小體介導的相關疾病，包括LN和其他一些自身免疫疾病。β- 羥基丁酸酯(β- hydroxybutyrate，BHB)是細胞饑餓時產生的一種酮體，可以通過阻止鉀離子外流和ASC蛋白的形成，從而抑制NLRP3炎癥小體激活。BHB對NLRP3炎癥小體的抑制作用不依賴于手性結構，以及經典饑餓調節機制如AMPK、ROS、自噬或抑制糖酵解。在小鼠與人的巨噬細胞模型中，BHB均可以減少LPS誘導的炎癥因子分泌。NLRP3介導的小鼠疾病模型中，包括Muckle- Wells綜合征、家族性冷自身炎癥綜合征和尿酸晶體誘發的炎癥模型，BHB均抑制caspase- 1激活和IL- 1β分泌[49]。

另外一種有效的小分子特異性抑制劑是MCC950[50]。MCC950可以選擇性阻斷NLRP3炎癥小體的經典和非經典激活途徑，但不抑制AIM2，NLRC4或NLRP1炎癥小體激活。MCC950在體內可以降低IL- 1β分泌，并減輕多發性硬化癥疾病模型嚴重程度。此外，MCC950治療在NZM2328型LN小鼠時，能顯著抑制足細胞足突融合，減輕腎臟病理改變并降低蛋白尿[48]。

5 總結與展望

越來越多的證據顯示，NLRP3炎癥小體在LN發病過程中的作用是極其重要的。伴隨免疫紊亂生成的DAMPs，NLRP3炎癥小體可以通過激活循環免疫細胞和腎臟固有細胞，活化caspase- 1，加工并分泌IL- 1β和IL- 18等炎癥因子，在LN的發病過程及腎組織損傷中扮演重要角色。盡管對NLRP3炎性體的研究較多，但其在LN中具體機制尚未闡明，需要更多的實驗與臨床研究加以闡明。此外，學者針對NLRP3- ASC- caspase- 1炎癥小體設計出一些特異性抑制劑，為LN治療提供了新的可能，但最后是否能在LN患者身上得到有效實現仍有待于不懈的努力。

綜上所述，隨著對NLRP3炎癥小體在LN中作用研究的不斷深入，將會為LN和其他自身免疫性疾病的治療提供新的措施。

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