原發性干燥綜合征的治療進展①

邵 勤 吳 斌

(重慶市中醫院風濕病科，重慶 400021)

原發性干燥綜合征(primary Sj?gren′s Syndrome，pSS)是一種以口眼干為主要表現，并可多系統受累的自身免疫性疾病。因其臨床表現復雜多樣，除涉及內科外尚需與口腔科、眼科等科室協作診斷。就治療來說，目前pSS治療目標是緩解癥狀和預防并發癥[1]。現還缺乏具有較高級別的療效肯定的循證依據，本文就干燥綜合征的治療進展進行綜述。

1 局部治療

眼干的治療：人工淚液是干眼的一線治療方法，如玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素滴眼液，可緩解眼干，而自體血清淚液對眼部的潤滑作用優于人工淚液，且耐受性良好[2]。針對嚴重的干眼癥，FDA批準外用環孢霉素治療[3]，如Tincani等[4]通過對6項外用環孢素治療pSS干眼癥的臨床試驗進行系統評價，發現0.05%環孢素顯著改善干眼癥，而0.1%環孢素療效不明顯。嚴重的干燥性角結膜炎可局部使用糖皮質激素和非甾體消炎止痛藥(NSAIDs)。如Aragona等[5]選擇20例pSS患者隨機分為兩組，分別用0.1%吲哚美辛，1滴/次，每日3次，0.1%雙氯芬酸1滴/次，每日3次，共30 d，在基線、治療15 d、治療30 d、治療后7 d，評估角膜敏感性、角膜染色和眼部不適癥狀，與基線相比兩組患者的眼部不適顯著降低，組間無統計學差異，兩組患者在治療第30天，角膜敏感性均明顯低于基線組，與吲哚美辛相比，雙氯芬酸角膜敏感性更明顯。結果表明NSAIDs可用于緩解SS患者眼部不適，但應謹慎使用，治療過程中應密切監測角膜上皮缺損情況，必要時及時停藥。另據報道53例pSS患者用1%非保留甲基潑尼松龍溶液局部治療，每日滴眼4次，持續2周，與基線相比，甲基潑尼松龍減少干眼癥狀、減少熒光素染色、改善淚膜破裂時間、改進了Schirmer試驗結果[6]。有研究者認為抗炎對pSS干眼癥治療有關鍵性作用[7]，隨機安慰劑對照雙盲試驗證明0.1%丁酸氯氟美松酮滴眼液治療pSS干眼癥安全有效，優于0.5%環孢素A滴眼液[8,9]。此外，日本學者將地夸磷索四鈉(Diquafosol tetrasodium)滴眼液用于治療干眼癥，地夸磷索四鈉是P2Y2受體激動劑，以新作用機制促進水和黏蛋白分泌改善干眼病癥狀。如Matsumoto等[10]選擇286例pSS患者隨機分為3組，分別給予1%、3%地夸磷索四鈉和安慰劑滴眼治療，每日6次，療程6周，結果與安慰劑相比，任一劑量的地夸磷索四鈉滴眼液均顯著改善主觀干眼癥狀、熒光素角膜染色和玫瑰紅角膜和結膜染色評分。除局部藥物外，淚小點閉塞(插頭、燒灼或手術)也可治療重癥干眼癥狀[2]。

口干的治療：味覺刺激和/或唾液替代物被認為是第一線治療[1,3]。如咀嚼無糖口香糖、吃酸檸檬或麥芽糖含片、使用加濕器有助于控制口干?？咕谒腿粘Ｊ褂煤栏嗫赡苡兄陬A防齲齒和唾液流量減少。然而針對唾液替代品/興奮劑能否改善口干，Furness等[11]系統評價了36項隨機對照試驗，涉及1597名患者，結果發現任何唾液替代品/興奮劑的療效與安慰劑相比并無顯著差異。此外有報道慢性梗阻性唾液腺炎在pSS中并不少見，介入涎腺內鏡術治療可顯著降低其VAS評分[12]。

2 促腺體分泌藥

促進腺體分泌的藥物主要包括M膽堿能受體激動劑和溶黏蛋白劑，適用于中重度口眼干燥癥，且唾液腺和淚腺尚有殘存功能的患者。推薦用藥是匹羅卡品和西維美林[13]。Ramos- Casals等[14]系統綜述了干燥綜合征的治療，其中3個試驗提示毛果蕓香堿能顯著改善口眼干癥狀，2個試驗提示西維美林能改善口眼干癥狀。研究還發現毛果蕓香堿可減少pSS干眼癥狀比人工淚液或淚小點閉塞更有效，但可伴有頭痛、多汗、惡心、嘔吐等副作用[15,16]。N乙酰半胱氨酸為溶黏蛋白劑，可改善干燥癥狀，但相關研究較少。

3 抗瘧疾藥

抗瘧藥可能有助于減少干燥等臨床癥狀，如疲勞、關節痛和肌痛。羥氯喹(HCQ)被認為是肌肉骨骼疼痛的一線治療[1,3,4]，但多項臨床研究結論并不一致。有研究報道HCQ不能改善干燥綜合征的臨床癥狀，如Gottenberg等[17]采用多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，篩選了120例pSS患者，隨機分為兩組，分別接受HCQ和安慰劑治療24周。從干燥、疼痛和疲勞評估療效，結果與安慰劑相比，兩組差異無統計學意義。另一項研究提示停用HCQ治療可增加pSS患者的干眼癥狀，作者使用HCQ治療≥48個月，停用HCQ 3個月后進行評估，結果發現干眼癥狀、角膜熒光素染色、淚膜破裂時間等明顯加重[18]。然而Rihl等[19]研究發現HCQ治療后pSS患者Schirmer試驗可改善，α胞襯蛋白陽性的pSS患者更為明顯。為了系統評估HCQ治療pSS的療效和安全性，Wang等[20]分析了4項試驗，總共215名pSS患者，其中包括2項隨機對照試驗、1項雙盲交叉試驗和1項回顧性研究。結果發現對于口眼干HCQ治療的有效性與安慰劑基本相同；對于疲勞HCQ的有效性低于安慰劑；對于pSS相關性疼痛HCQ的療效優于安慰劑，結果提示HCQ與安慰劑相比，并無明顯優勢。

4 免疫抑制劑

對于合并重要臟器損害的pSS患者，需加用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、環孢素(CsA)、霉酚酸酯等。這些免疫抑制劑發揮強弱不等的作用抑制pSS異常上調的炎癥和免疫反應，減緩B淋巴細胞過度增生造成的靶器官損傷。盡管MTX是風濕性錨定藥物，但目前仍然沒有令人信服的證據表明MTX在pSS治療中是有益的[21]。LEF治療pSS的臨床療效有限，據van等[22]報道15例pSS患者每天口服LEF 20 mg，療程24周，結果發現LEF可減輕pSS患者的一般疲勞和血清IgA、IgG、IgM和類風濕因子(RF)水平，但LEF對干眼和口干癥無明顯改善。目前有少量霉酚酸鈉(MPS)治療pSS的報道，如Willeke等[23]評估MPS對難治性pSS患者的療效和安全性。選擇了11例患有pSS的患者，觀察6個月，在基線、3個月、6個月后評估臨床癥狀、腺體功能以及實驗參數，結果發現改善了干眼主觀癥狀，減少了人工淚液的使用量，但是沒有觀察到口、眼干的客觀參數的改善。AZA也被用于pSS的治療，如Price等[24]選擇25例pSS患者，給予AZA治療6個月，結果無論臨床、血清學或組織學檢測，疾病活動變量無明顯變化，提示低劑量AZA在pSS中不具有疾病治療作用。此外一些免疫抑制劑由于副作用較大在pSS治療中受到限制，如Ter等[25]觀察了D- 青霉胺對19例pSS患者的臨床和免疫學參數的影響，由于嚴重味覺喪失副作用，8例中止了治療，治療3個月，觀察到唾液流率有顯著性增加，IgA- RF和IgM- RF水平均降低和血紅蛋白水平升高；6個月Schirmer試驗和腮腺唾液流刺激有改善，但差異無統計學意義，ESR、IgA和IgM水平均降低。結果提示用D- 青霉胺治療pSS療效不明顯，與其副作用相比，D- 青霉胺不適合pSS治療。此外Pillemer等[26]選擇7名pSS患者，隨機分配給予沙利度胺和安慰劑治療12周，由于不良反應，在第3周停止試驗，兩組之間干燥癥狀及實驗室指標無明顯差異，提示沙利度胺的療效有限?？傊壳懊庖咭种苿┲委焢SS的臨床研究報道不多，對干燥癥狀及腺體功能療效有限，對免疫學指標有一定改善。

5 糖皮質激素

對于合并如神經系統、腎炎、間質性肺病、血液系統等腺體外系統損傷的pSS患者，需要給予糖皮質激素治療。為了評估pSS患者病程和免疫調節藥物對唾液腺功能下降的影響，Pijpe等[27]納入了60例pSS患者，在基線和平均3.6年隨訪后，評價唾液腺功能，結果發現早期pSS就存在唾液腺功能下降，隨著時間的推移而進一步降低，與類固醇激素或慢作用抗風濕藥沒有相關性，提示糖皮質激素未能阻止腺體功能下降。此外，在一項為期6個月的隨機雙盲安慰劑對照研究中[28]，比較潑尼松(30 mg/隔日)、吡羅昔康(20 mg/日)或安慰劑對唾液、淚腺和免疫學指標的影響，每組8名患者入組，在基線和完成治療時評估唾液和淚腺功能，盡管強的松改善了pSS患者的唾液流量和主觀癥狀，潑尼松也顯著降低血清總蛋白、IgG、IgA和血沉，增加白細胞計數，但是潑尼松無法改善pSS中唾液腺和淚腺的組織學或功能參數，可見糖皮質激素能改善患者臨床癥狀和腺體功能，但未能阻止疾病進程。

6 非甾體消炎止痛藥

pSS常具有一些非特異性系統癥狀，如發熱、乏力、關節肌肉疼痛、淋巴結腫大等，常伴ESR、CRP、γ球蛋白升高[29]。其中約50%可出現關節炎表現，40%出現滑膜炎，僅10%為與類風濕關節炎類似的侵蝕性關節炎[30]。NSAIDs可能有助于緩解由于關節炎或關節痛引起的慢性肌肉骨骼疼痛，在pSS患者中，唾液腺分泌減少、胃食道返流是常見的臨床表現，故使用NSAIDs類藥物出現胃腸道副作用的風險較大。此外，如前所述，NSAIDs滴眼對改善干眼有一定療效。

7 生物制劑

生物制劑在pSS中的研究不多，應用也不是特別廣泛。目前沒有批準用于治療pSS的生物制劑，但已被認為是有治療潛力的藥物。pSS的發病機制尚未十分明確，有研究認為環境因素作用于易感人群，導致自身免疫耐受破壞，將自體蛋白作為抗原激活免疫反應，產生IFN- α，IFN- α促進單核細胞、T細胞、B細胞以及受累器官如唾液腺上皮細胞產生B細胞活化因子BAFF，BAFF與上述免疫細胞受體結合，促進B細胞活化，分泌抗體；受累器官的T細胞活化也可分泌細胞因子IL- 2、IFN- γ、TNF- α、IL- 6、IL- 10等；腺體受到自身抗體和細胞因子的作用而引起功能障礙[31]。根據上述機制和不同的作用靶點，目前的生物制劑在pSS中的研究主要有以下幾類。

7.1以B細胞為靶點 利妥昔單抗(RTX，Rituximab)：抗CD20單抗，是目前pSS中研究最多的生物制劑。有2項隨機雙盲安慰劑對照試驗證實利妥昔單抗治療pSS可緩解干燥癥狀，唾液流率、眼淚液腺檢查、ESR、CRP及腺體外表現如關節炎、腎臟受累、血管炎等均有一定改善[32,33]。又如Seror等[34]認為RTX 能有效緩解pSS的系統癥狀，且安全性較高，作用機制為阻斷異常B淋巴細胞生物作用。然而Devauchelle- Pensec等[35]的一項隨機臨床試驗證明RTX治療pSS 24周后臨床癥狀和疾病活動度未得到有效緩解。最近的一項Meta分析納入了4項隨機試驗，在第1天和第15天，均以單程輸注利妥昔單抗1 g，與安慰劑相比，在3項包括246例患者的試驗中，疲勞嚴重程度降低30%以上，在2項包括150例患者的試驗中，沒有發現淚腺功能改善，在3項包括139例患者的試驗中，口干沒有改善，在3項包括246例患者的試驗中，改善了唾液流率。結果中等質量證據提示治療對于改善淚腺功能呈現離散的作用；低質量的證據表明有助于改善唾液流；低質量證據表明24周后的疲勞減輕30%，VAS評估口干沒有改善[36]?？梢奟TX在治療腺體外損傷如血管炎等有效，但對腺體功能改善還缺少有力證據。

依帕珠單抗(Epratuzumab)：抗CD22單克隆抗體。一項用依帕珠單抗治療16例pSS患者的非對照臨床試驗結果提示53%pSS患者主觀干燥癥狀、乏力、Schirmer試驗有所改善，但炎癥指標改善不明顯，還需進一步的安慰劑對照試驗研究，提示依帕珠單抗可能是治療pSS的一個新選擇[37]。

7.2以BAFF為靶點 貝利單抗(Belimumab)：抗BAFF的單克隆抗體，歐洲一項包含30名pSS患者的非對照試驗顯示該抗體可下降疾病活動度，改善干燥、乏力、關節痛等癥狀，但唾液流率和Schirmer試驗未見明顯改善[38]。提示初期試驗結果較好，可繼續后續擴大樣本量、增加對照研究。

7.3以IL為靶點 優斯他單抗(Ustekinumab)：抗p40單克隆抗體， Ustekinumab是針對人IL- 12、IL- 23共有的p40蛋白亞基的單克隆抗體，2013年獲得FDA和歐盟批準用于銀屑病關節炎治療，據報道對pSS和RA患者的關節炎癥也有療效[39]，目前還缺乏大樣本對照的臨床試驗數據。

7.4以 TNF- α為靶點 目前研究提示針對TNF- α的生物制劑對pSS無肯定療效，如Mariette等[40]選擇103例pSS患者隨機分為兩組，分別給予英夫利昔單抗(infliximab)和安慰劑治療22周，結果發現口干、眼干、IgG、Schirmer試驗、唾液流率組間均無明顯差異。而Sankar等[41]發現依那西普(etanercept)亦是如此。Mavragani等[42]的一項研究發現，與對照組相比經依那西普治療的pSS患者血漿中的IFN- α活性和BAFF水平均升高，表明依那西普加劇了IFN- α和BAFF的過度表達，這或許可以解釋依那西普在治療pSS患者中缺乏療效的原因。

7.5IFN- α干擾素 由于pSS患者循環系統中IFN- α水平低下，潛在性地降低了患者的抗病毒應答反應，因此，IFN- α成為第一個針對性治療的細胞因子[43]。如Cummins等[44]總結了兩項三期臨床試驗的結果，樣本總量為497例，發現口服小劑量IFN- α(150單位，3次/日)共觀察24周，較安慰劑對患者的唾液流量有顯著的改善，可減輕口眼干燥癥狀且無明顯副作用。

8 其他治療

8.1H2組胺受體拮抗劑 H2組胺受體拮抗劑經常被用以治療pSS患者相關的淺表性胃炎，如Kasama等[45]篩選27例pSS患者被隨機分配為尼扎替丁組和法莫替丁組，療程8周，分別應用視覺模擬量表(VAS)和Saxon′s試驗進行主觀和客觀的口腔干燥評估，結果尼扎替丁組口腔干燥癥(Saxon′s試驗)獲得了顯著的緩解。VAS評分表明尼扎替丁組口腔干燥相關的臨床狀況也較基線改善20%。

8.2脫氫表雄酮 疲勞和血清脫氫表雄酮水平低下是pSS的特征表現。Virkki等[46]試圖研究嚴重疲勞和低血清DHEAS值的pSS患者是否從DHEA替代中獲益。選擇107例pSS患者進行隨機對照多中心試驗，使用疲勞作為主要結局指標，采用多重疲勞量表(MFI- 20)結合視覺模擬量表(VAS)評估疲勞，結果發現DHEA替代治療沒有比安慰劑更有助于抗疲勞。此外，Hartkamp等[47]將年齡在19～76歲之間的60例婦女隨機分為兩組，分別給予DHEA口服與安慰劑治療12個月，兩組患者治療前后的全身疲勞、精神健康和抑郁情緒均有改善，但治療后組間差異無統計學意義，結果表明脫氫表雄酮不能改善pSS患者的健康或身體機能。

8.3維生素D 有研究表明維生素D與pSS周圍神經病變和淋巴瘤有關。研究者基于前瞻性隊列研究評估了176例pSS患者和163例健康對照者，在pSS患者中維生素D平均值為21.2 ng/ml，對照組為22.4 ng/ml，二者無差異，在干燥綜合征患者中，伴周圍神經病變為占23%，其維生素D水平為18.6 ng/ml，無神經病變為22.6 ng/ml，差異有統計學意義；伴淋巴瘤占4.3%，其維生素D水平13.2 ng/ml，無淋巴瘤為22 ng/ml，差異有統計學意義。結果提示低水平的維生素D與pSS患者中周圍神經病變和淋巴瘤存在相關性，因此建議合理補充維生素D[48]。

8.4中醫藥 有研究表明中醫藥可有助于緩解pSS患者的干燥癥狀，如Luo等[49]系統綜述了52項隨機試驗，涉及3 829例pSS患者的中草藥(CHM)與常規藥物或針灸相比，常規藥物包括人造眼淚、潑尼松、甲氨蝶呤、環磷酰胺、維生素等，49項試驗(94.2%)主要結局指標獲得了全部或部分癥狀改善，其中32項試驗(65.3%)的療效顯著改善。結果表明中醫藥有助于緩解癥狀，改善pSS中的淚腺和唾液功能。然而所包含的試驗的方法學質量差，意味著需要進一步精心設計多中心，更大樣本量的臨床研究。綜上所述，本文總結了pSS的治療進展，治療方法很多，但有高質量循證依據、療效肯定的治療方法仍很缺乏，生物制劑被視為有希望的治療途徑，但還缺乏有力證據證實其有效性。

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