睡眠剝奪與中樞神經系統疾病關系的研究進展

孫曉倩 綜 述，吳 偉 審 校

（天津醫科大學總醫院神經內科，天津300052）

睡眠剝奪與中樞神經系統疾病之間的相互影響漸漸為人們所認識，本文就睡眠剝奪與相關中樞神經系統疾病之間的關系及造成這些疾病的機制做一簡要綜述。

1 認知功能障礙

1.1 睡眠剝奪影響學習記憶的形成 保持良好的睡眠有利于學習記憶，相反，睡眠剝奪將導致學習記憶能力下降。睡眠障礙與幾種認知功能障礙有關，如：注意力，記憶力，執行功能障礙。對睡眠呼吸暫停患者的研究顯示，部分睡眠剝奪導致工作過程中思維靈活性下降[1]。睡眠質量和學業成績之間也有十分重要的聯系。一項對144名進行臨床前小組考試的醫學生進行了關于他們的主觀睡眠質量的調查，并結合他們的測評表現判斷睡眠質量和學習成績之間的關系，結果表明，伴有睡眠障礙的學生在考試中表現更差。然而，睡眠質量差也可能對考試表現測試性能產生負面影響，從而造成惡性循環[2]。一項關于睡眠剝奪對大鼠的影響顯示慢性睡眠剝奪（CSD）降低了大鼠中樞神經系統的興奮性，降低大腦活動性及功能，對神經行為能力產生了抑制[3]。睡眠剝奪導致工作生產力下降，導致表現力減退，警覺性下降，白天睡眠過多，情緒低落以及注意了記憶力下降[4]。有研究顯示每天奪眠2、4、8 h,連續奪眠7 d，即降低青春期大鼠的水迷宮空間學習能力[5]。Whitehall II研究的結果表明，睡眠減少與多種認知功能測試的評分低相關，而擾亂的睡眠導致認知損傷風險增加[6]。睡眠剝奪可以導致雙側海馬的萎縮從而導致認知功能障礙[7]。

1.2 睡眠剝奪導致認知功能障礙的機制

1.2.1 與多巴胺的含量減低有關 慢性睡眠剝奪(CSD)可造成前額皮質細胞（PFC）細胞凋亡增多及超微結構改變從而影響PFC正常功能的發揮，進而導致學習記憶障礙。腦內多巴胺(DA)主要起興奮性調節作用；慢性睡眠剝奪后大鼠中多巴胺含量降低，D1受體蛋白表達水平下降，同時PFC中D1受體陽性表達數量也明顯下降。表明CSD可能導致其D1受體對神經元興奮性調節功能下降從而導致學習記憶功能障礙。

1.2.2 與谷氨酸及其受體水平變化有關 長時間睡眠剝奪可引起海馬谷氨酸水平增高，GIu與其受體NMDA結合引起細胞膜去極化，導致鈣內流增加，引起細胞內Ca2+超載而啟動凋亡。谷氨酸NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體、谷氨酸AMPA受體有促進學習記憶能力[3]。長時間睡眠剝奪造成的NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)表達下降和功能減弱對海馬突觸可塑性損傷具有重要作用[8]。睡眠剝奪破壞了嗅覺皮質中AMPARs(2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）和NMDAR（N甲基-D-天冬氨酸受體）的分子組成，GluA1的表達在睡眠剝奪后降低約50%，改變了AMPARs的分子組成，SD后GluN2A的相對表達顯著增加導致NMDARs分子組成的改變，誘導空間認知缺陷[9]。

1.2.3 與免疫炎性因子表達變化有關 SD可增加海馬白細胞介素1β表達，引起動物認知功能障礙[10]。研究顯示反復睡眠剝奪組腫瘤壞死因子-α的水平明顯升高，并且睡眠剝奪組的NF-κB信號途徑被激活，NF-κB是參與促炎因子生成的物質[11]。睡眠剝奪可導致可溶性細胞內粘附分子-1（sICAM-1）水平升高，可溶性血管內粘附分子-1變化不顯著，C反應蛋白、白介素-6水平降低；白介素-1β水平升高而白介素-1受體水平降低對抗炎癥反應[12]。另外有研究表明睡眠剝奪可導致小鼠血液中IL-1，IL-1β，IL-6，IL-17A以及TNF-α細胞因子水平升高[13]。

1.2.4 與GABA含量增加有關 睡眠剝奪可能會增加GABA的含量，增強GABA能信號的表達，從而抑制興奮性神經元的活動。

1.2.5 與乙酰膽堿含量變化有關 96 h的異相睡眠期的睡眠剝奪（REMSD）增加了腦橋、丘腦和延髓中乙酰膽堿酯酶 （acetylcholine esterase，AChE）的含量。若在異相睡眠窗期間給予大鼠ACh抑制劑東莨菪堿，可明顯降低大鼠在回避反應實驗中的正確率[14]。

1.2.6 與c-fos表達增加有關 證據表明睡眠/喚醒周期可能調節一些與突觸可塑性及學習記憶有關的即刻早期基因c-fos的表達。有學者研究發現，大鼠睡眠剝奪后丘腦核、內側和外側視前區、海馬及杏仁核區域即刻早期基因c-fos mRNA表達增多[15]。

1.2.7 與腺苷水平變化有關 提高胞外腺苷水平，會和睡眠剝奪一樣可使覺醒狀態減少，慢波睡眠增加?？赡芤驗檠娱L覺醒時間或提高細胞外腺苷水平激活了腺苷A1受體，進而抑制了其周圍鉀依賴性突觸末梢釋放興奮性神經遞質[8]。腺苷被證明是中樞內廣泛存在的、作用最強的促進睡眠的內源性物質之一，長時間覺醒能增加腦脊液中部分腦區細胞外腺苷水平，睡眠后降低，中樞神經系統中腺苷受體(adenosine receptor,AR)分為 A1、A2a、A2b、A3四種亞型。A1R和A2AR均能介導腺苷引起的睡眠促進作用，在連續性完全性睡眠剝奪后（即持續性覺醒一段時間）基底前腦大腦皮層紋狀體等部位腺苷堆積，電生理實驗顯示腺苷可能通過激動A1R、A2AR,從而抑制膽堿能和非膽堿能神經元的興奮性,促進由覺醒向睡眠的轉換，維持睡眠內環境的穩定狀態[5]。睡眠剝奪（SD）使細胞內的腺苷水平升高，損害成人神經元細胞增殖（NCP）和認知，而咖啡因，非選擇性腺苷A1受體（A1R）拮抗劑可以改善SD期間的認知和成人NCP[16]。目前，星形膠質細胞已被證明可通過多種途徑（包括胞吐作用）釋放谷氨酸、ATP和D-絲氨酸等膠質遞質，調節胞外腺苷濃度，進而改變神經元功能[8]。

1.2.8 與磷酸二酯酶功能調節有關 磷酸二醋酶（PDE s）的抑制可增加細胞內第二信使cGMP或cAMP的水平，PDE-Is對認知功能的幾個方面有積極地作用，包括信息處理、注意、記憶和執行能力[5]。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體亞基NR2B過度表達的小鼠學習記憶能力增強[14]。有研究表明長時程增強（LTP）作為中樞神經系統突觸可塑性的一個模式，在學習和記憶中起到重要作用[5]。

1.2.9 與5-羥色胺含量增加有關 REM睡眠（快速眼球運動睡眠）剝奪96 h后大鼠海馬5-羥色胺（5-HT）含量明顯升高，大鼠表現為錯誤率增多說明SD造成動物腦內5-HT含量增高，產生中樞性疲勞導致認知能力下降[17]。

1.2.10 與組蛋白乙?；{控有關 睡眠剝奪可導致海馬區組蛋白乙酰化水平降低，增加組蛋白脫乙酰酶2（HDAC2）表達。另外，睡眠剝奪可以降低腦源性神經營養因子（Bdnf）基因的啟動子中的H3和H4乙酰化水平，從而顯著下調BDNF表達并損害關鍵BDNF信號通路的活性[18]。

1.2.11與氧化應激有關 SD誘導認知缺陷并增加腦中的氧化應激，而褪黑激素可通過抑制氧化應激調節的機制來預防這種認知功能障礙。FMRP(fragile X mental retardation protein)是翻譯激活因子，介導翻譯穩態。FMRP可以通過調節抗氧化合成來調節氧化應激。睡眠剝奪導致FMRP表達減少，褪黑素可調節FMRP合成調節氧化應激，改善睡眠剝奪導致的認知功能障礙[19]。

2 阿爾茨海默病

睡眠剝奪與阿爾茨海默病之間的聯系逐漸成為研究熱點，二者具有雙向作用。研究發現患有睡眠障礙的受試者比沒有睡眠障礙的受試者在隨訪中更可能診斷為阿爾茨海默病或認知衰退[4]。

2.1 睡眠剝奪與Aβ沉積及神經元纖維纏結有關 阿爾茨海默病與腦中神經原纖維纏結（NFT）的積累相關。神經原纖維纏結由高度磷酸化形式的微管相關蛋白tau（牛磺酸）組成，c-Jun N末端激酶（JNK）參與tau的過度磷酸化，它也和淀粉樣蛋白斑塊（Aβ）在AD腦中的沉積相關。慢性睡眠剝奪增加淀粉樣斑塊沉積，睡眠延長導致實驗模型中更少的斑塊。Aβ遵循晝夜模式，即在睡眠期間在覺醒期間濃度升高,睡眠期間下降。同樣，在最近的一項研究中，顯示在具有輕度認知功能障礙的老年人中，睡眠紊亂與Aβ沉積相關。最近對小鼠的研究顯示，在睡眠期間，間質空間增加了60%，并且腦脊液與間質液的交換伴隨增加。這反過來增加了Aβ清除率;從而促進去除在醒來時在腦細胞之間積累的這些有害的廢蛋白質[6]。

2.2 睡眠剝奪引起的氧化應激與AD有關 有研究報道對大鼠進行為期3～4 d的睡眠剝奪實驗，結果顯示睡眠剝奪組氧化應激標志物脂質過氧化物丙二醛和硫代巴比妥酸反應物（TBARs）/谷胱甘肽（GSH）比值明顯高于對照組，慢性應激反應可以導致認知和記憶力損害，導致阿爾茨海默病的發生[20]。

2.3 睡眠剝奪影響凋亡調控因子的調控與AD有關 阿爾茨海默病患者褪黑素水平下降并出現分泌的晝夜節律紊亂。給阿爾茨海默病轉基因模型鼠注射褪黑素后，發現凋亡相關因子Bax、Caspase-3和Par-4表達均不同程度下降，表明褪黑素可以抑制細胞凋亡，在阿爾茨海默病臨床前期（Braak分期Ⅰ～Ⅱ期），腦脊液褪黑素水平即已下降；至疾病晚期（Braak分期Ⅴ～Ⅵ期），褪黑素分泌的晝夜節律消失[20]。

2.4 睡眠剝奪影響突觸功能和突觸形成 若在異相睡眠窗階段發生睡眠剝奪（SD），學習效果與記憶功能會受到明顯的損害。長期SD能夠導致大鼠的空間學習記憶能力下降，原因是由NMDA受體介導的海馬CA1區錐體細胞的長時程突觸增強（longterm poten tiation，LTP）受到了長期SD的抑制。

2.5 睡眠剝奪降低磷酸化環磷酰腺苷相應原件結合蛋白含量 SD小鼠海馬中磷酸化環磷酸腺苷相應元件結合蛋白作為突觸前終末的特異性標記物之一，其含量明顯降低進一步阻礙學習記憶中的突觸形成，與SD小鼠學習記憶能力下降有著密切的聯系[21]。

2.6 睡眠剝奪影響多巴胺的功能與AD有關 多巴胺通過對D1受體以及下游的AC/cAMP/PKA信號通路的影響，而實現對海馬長LTP效應的抑制作用[21]。

3 癲癇

癲癇患者睡眠周期可能發生改變。反之,睡眠周期改變將促進癲癇發生,最終形成惡性循環。

3.1 延長淺睡眠誘發癲癇 癲癇患者深睡期明顯縮短，淺睡期明顯延長，淺睡期癇樣放電容易被活化。部分類型的癲癇更容易出現在睡眠中或睡眠剝奪后，局灶性癲癇的發作間期放電在睡眠中比清醒期更常見，特別是NREM期。睡眠剝奪增加癲癇樣放電，主要因為睡眠剝奪可以使腦干網狀上行激活系統機能降低，對大腦皮層和邊緣系統的激活作用減弱，使發作波容易釋放出來[22]。

3.2 睡眠剝奪增加間期癲癇樣放電頻率 睡眠剝奪被認為是引發癲癇樣活動的激活劑。睡眠剝奪最常見于特發性全身性癲癇（IGE）的患者中，被認為是癲癇發作的促進劑。據報道，在高達77%的青少年肌陣攣癲癇患者中，睡眠剝奪是促進癲癇發作的因素[4]。

3.3 補充睡眠相關激素及改善睡眠利于癲癇控制 異睡癥可以使癲癇惡化。睡眠相關激素的分泌也可以受到癲癇發作的影響，癲癇患者補充睡眠相關的激素可能對癲癇患者控制癲癇發作有益處。充足的睡眠有助于整體健康，有助于預防癲癇發作，改善記憶、學習和集中。睡眠中斷可導致白天困倦，癲癇發作控制的惡化和生活質量差。適當的睡眠障礙篩查癲癇兒童和適當的干預措施將有助于提高生活質量和充分的癲癇控制[23]。

3.4 睡眠剝奪誘發遺傳性癲癇發作并且形成惡性循環 睡眠剝奪是特發性（現在稱為遺傳性）發作性癲癇患者中的癲癇發作的重要誘因，特別是那些青少年肌陣攣癲癇患者。青少年肌陣攣癲癇中，睡眠剝奪和突然覺醒會促進癲癇發作。75例青少年肌陣攣癲癇患者的77%報告睡眠剝奪觸發他們的發作。在青少年肌陣攣癲癇患者中，睡眠剝奪后，睡眠期間和喚醒后的間質癲癇樣放電（IED）的平均數量和持續時間會增加。癲癇發作會影響睡眠結構，夜間癲癇發作（但不是日間癲癇發作）也降低睡眠效率，延長快動眼睡眠（REM）潛伏期，增加1期，減少2期和4期睡眠，以及增加睡意。通過手術或藥物控制癲癇顯示可以改善成年人癲癇患者中的睡眠結構[24]。

4 自身免疫性腦炎

自身免疫性腦炎具有廣泛可變的臨床表現譜，范圍從相對輕度或隱性發作的認知障礙到更復雜形式的腦病與難治性發作。常見的自身免疫性腦炎抗體有抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ma2抗體、電壓門控鉀離子通道（VGKC）抗體、抗N-甲基－M－天冬氨酸（NMDA）受體抗體、富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGiL）抗體等。急性失眠是NMDAR抗體腦炎常見的前驅癥狀。發作性睡病與自身免疫性腦炎關系密切。研究發現，很多自身免疫性腦炎患者都存在不同形式的睡眠障礙，如失眠障礙、睡眠增多、睡眠低通氣綜合征及睡眠期行為異常等，有些自身免疫性腦炎以睡眠障礙為主要臨床表現或者首發癥狀[25]。睡眠剝奪對人體免疫功能具有很大影響，但與自身免疫性腦炎發病的具體機制目前還有待于更多的研究。

5 腦血管疾病

5.1 增加糖尿病及高血壓風險 睡眠減少增加高血壓和2型糖尿病的危險性。許多研究表明，短的睡眠持續時間與糖尿病和高血壓的發生的可能性增加有關，睡眠減少與中風的一些危險因素相關：導致血糖升高和胰島素減少，導致胰島素抵抗。即使在青少年中，睡眠持續時間縮短似乎是肥胖的危險因素，短睡眠持續時間可能是2型糖尿病危險因子[26]。糖尿病和高血壓本身也是中風的危險因素。

5.2 睡眠剝奪促炎促氧化促交感活化 據報道，實驗性睡眠剝奪已被發現誘導單核細胞促炎細胞因子反應的功能改變。以前的研究還報告說，睡眠剝奪產生促炎和促氧化環境，并激活經典的壓力反應，導致缺血性結局不佳[26]。睡眠減少是中風的獨立危險因素，睡眠障礙改變細胞免疫激活和誘導炎癥細胞因子的分子過程，特別是在SD之后的早晨。免疫系統的改變，特別是在覺醒后，人類神經系統通過交感神經反應的過度活化，以及下丘腦-垂體軸可能都增加睡眠喪失和腦血管疾病之間的聯系[4]。

5.3 睡眠剝奪后的睡眠反彈 可以減少缺血性顱腦損傷面積。Cam等[27]通過研究鼠睡眠剝奪對腦中風的影響顯示：中風后不久，慢性睡眠（SWS）和異相睡眠（PS）的量在缺血小鼠中明顯增加（P＜0.05），導致總睡眠時間與基線相比增加了30%，或比較非睡眠剝奪缺血組增加了20%。與非睡眠剝奪組相比，完全睡眠剝奪組缺血的梗死體積顯著減少了50%（P＜0.02）。通過允許完全睡眠剝奪組大鼠在缺血前24 h睡眠,消除睡眠反彈導致缺血梗死面積并沒有減少。說明睡眠剝奪導致的睡眠反彈可以減少腦損傷。睡眠反彈可能與神經保護有關。

6 帕金森綜合征

帕金森病與睡眠剝奪之間的關系較復雜，部分研究顯示夜間睡眠剝奪后過度白天嗜睡可能與發展帕金森病的風險增加相關。帕金森病患者睡眠模式的異常可能先于他們的診斷數年，如快速眼動睡眠行為障礙[4]。帕金森病動物模型觀察發現帕金森病動物出現睡眠結構改變，并且出現睡眠中覺醒增加[28]。

6.1 睡眠剝奪導致帕金森綜合征與D2受體激活受抑制有關 有研究顯示REM期睡眠剝奪會導致黑質致密部多巴胺D2受體激活受抑制，從而導致帕金森患者認知和睡眠障礙[29]。

6.2 睡眠剝奪導致帕金森綜合征與酪氨酸羥化酶表達下調有關 睡眠剝奪可以導致黑質致密部內產生酪氨酸羥化酶蛋白表達下調[30]。異相睡眠剝奪導致黑質致密部和紋狀體內的酪氨酸羥化酶表達下調從而導致多巴胺合成減少從而導致帕金森病[31]。

6.3 睡眠剝奪可導致左旋多巴相關的運動障礙 帕金森病患者睡眠結構出現紊亂，特別是非快動眼睡眠減少，患者經過左旋多巴治療可以導致左旋多巴相關的運動障礙，其機制是這一結果說明皮質紋狀體突觸不可控制的長時程增強，而睡眠剝奪通過減少突觸活動而導致左旋多巴相關運動障礙的發生[32]。

相反，有些研究顯示睡眠剝奪可降低帕金森病的發病率：一項夜班工作、睡眠持續時間和帕金森病風險的前瞻性研究通過隨訪84 794名有過多年夜班工作的女護士，睡眠時間長（≥9 h/d）的護士與睡眠時間短（≤6 h/d）的護士進行比較，工作夜班（睡眠減少）可能是降低帕金森病患病，相反，習慣性較長的睡眠持續時間可以是帕金森病的早期標志物[33]。

7 神經內分泌系統

慢性睡眠限制可能從根本上改變神經內分泌壓力系統的基本性質。睡眠剝奪通過作用于壓力系統可能使個體對于壓力相關的困擾更敏感。傳統認為，自主交感腎上腺系統及下丘腦垂體腎上腺軸是被認為是整合應激反應的主要的神經內分泌系統。睡眠本身對應激系統有抑制功能，結果，睡眠剝奪使得這些系統的活動保持高水平并且這些系統活動的高水平使人保持覺醒狀態。因此，在正常情況下，睡眠開始是和快速的兒茶酚胺循環相關的。很多報道顯示睡眠中比覺醒時有更低的腎上腺素和去甲腎上腺素水平。事實上，預先早期的起床呼叫會促進下丘腦垂體腎上腺素軸活動的增加及達到高峰。長期的糖皮質激素水平的升高與神經元的可塑性及神經生成是相關的；這一作用被認為是潛在的情緒疾病的病理生理學機制[34]。在海馬CA1區域豐富表達的α2腎上腺素能受體在調節睡眠和記憶保留過程中起重要作用?？蓸范ǎé?腎上腺素能受體激動劑）（0.1 μg/大鼠）可恢復睡眠剝奪導致的睡眠節律紊亂誘導的記憶缺陷及改善完全睡眠剝奪引起的記憶保留障礙[35]。

睡眠剝奪與認知功能障礙、阿爾茨海默病、癲癇、自身免疫性腦炎、腦血管疾病、帕金森綜合征、神經內分泌系統相關。多數研究認為睡眠剝奪將會導致或者加重上述疾病，所以保證充足的睡眠，減少睡眠剝奪，改善睡眠質量及睡眠結構，從預防的角度減少睡眠剝奪導致的上述疾病的發生是至關重要的。因此人們應該進一步重視自身睡眠問題，保證充足睡眠，遠離睡眠剝奪導致的疾病。