骨髓增生異常綜合征感染原因及治療策略

佟紅艷

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組具有高度異質性、起源于造血干細胞的惡性克隆性腫瘤，臨床表現為一系或多系血細胞減少，隨著病情進展，可出現嚴重的造血功能衰竭或轉化為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）[1]。一般根據不同危險程度對患者進行分層治療，對于國際預后積分系統（IPSS）積分≤1分（較低危）的患者主要給予改善血細胞減少的支持治療，在染色體5q缺失（Del 5q）的較低危患者中可以使用來那度胺；而對于IPSS積分≥1.5分（較高危）的患者，通常選擇一定強度的治療，如低劑量常規藥物化療、去甲基化藥物阿扎胞苷或地西他濱等；異基因造血干細胞移植（allo?HSCT）仍然是治愈MDS的唯一方法，但僅限于相對年輕的患者[1]。隨著MDS患者的生存時間不斷延長，長期免疫低下的狀態使其感染風險增高。感染是MDS患者治療過程中的主要并發癥，也是MDS的主要死亡原因。因此，應早期識別感染的潛在危險因素，給予合適抗感染治療，以期降低感染的發生率，提高MDS患者的生存時間。本文就MDS感染原因及治療策略作一評述。

1 流行病學

美國每年新診斷的MDS患者約3萬例，導致死亡的主要原因依次為感染、出血、疾病進展和AML轉化[2]。美國德州大學MD安德森癌癥中心回顧性分析了273例未治療的MDS患者死亡的原因，其中，感染、轉化為AML、出血的比例分別為38%、15%、13%，有40%的感染者死于肺部感染，未找到具體感染部位的患者占感染總數的25%；肺部感染的患者中只有30%的患者找到微生物學證據，其中真菌、細菌、病毒感染的比例分別為58%、25%和17%[3]。國內報道，MDS患者的醫院感染率為50.3%，明顯高于綜合醫院中一般患者的醫院感染率（23.3%）[4]。

2 MDS患者感染的高危因素

2.1 中性粒細胞數量減少和功能異常 長期和重度的中性粒細胞減少是血液疾病患者感染的高危因素。MDS患者在診斷時通常已存在中性粒細胞減少，低危和高危患者中性粒細胞減少者分別占15%～20%、70%～80%[5]。其可能機制在不同危險分層患者中是不一樣的，在高危MDS中可能是由于疾病進展導致的細胞分化阻滯、凋亡受阻、AML轉化[6]，而在低危MDS中可能是由于造血祖細胞的過度凋亡[7]。值得注意的是，中性粒細胞數量與感染、死亡的風險并不完全相關，MDS患者的中性粒細胞功能可能存在異常，如顆粒形成不良、髓過氧化物酶活性降低、異常酯酶含量、黏附缺陷和趨化性缺乏等。Fianchi等[8]通過研究發育不良的中性粒細胞對大腸桿菌、乳酸球菌和白色念珠菌的殺傷力，結果表明，與健康者的中性粒細胞相比，其抗微生物活性較低，這可能是導致較高致病菌易感性的原因，而與中性粒細胞計數無關[8]。

2.2 B淋巴細胞異常 B淋巴細胞的異常可能對MDS感染造成一定影響。研究發現，部分MDS患者的B淋巴細胞上缺乏Epstein?Barr病毒（EBV）受體，而EBV受體與補體C3d受體關系密切，被認為可能代表了一類具有成熟免疫功能的B淋巴細胞群體，其缺乏提示MDS患者缺少這類免疫活性細胞，進而對抗原的抵抗能力減弱。此外，研究發現許多MDS患者存在免疫球蛋白合成和分泌失衡，例如低丙種球蛋白血癥，約16.67%的MDS[尤其是伴有環形鐵粒幼細胞性難治性貧血（RAS）]患者血漿免疫球蛋白水平降低[9]。

2.3 T淋巴細胞亞群改變 大多數MDS患者均有T淋巴細胞減少，主要是輔助性T淋巴細胞數量的減少。MDS患者CD4+Th1細胞和Th2細胞平衡異常，Th1細胞數量減少，Th1/Th2比值降低。此外，在MDS患者中存在調節性T細胞（Treg）的異常，如高危MDS中Treg數量減少，而低危MDS中盡管Treg數量正常，但其存在功能受損[10]。在低危MDS中產生白細胞介素（IL）?17的CD4+T細胞（Th17細胞）數量高于高危MDS，并且與Treg數量呈負相關；Treg抑制效應T細胞分泌γ干擾素（IFN?γ），而不改變IL?17的表達；在低危MDS中，IL?2受體和IL?10等多種因子的水平降低[11]。這些T細胞亞群改變可導致機體免疫調節障礙、細胞免疫功能受損，從而不能有效行使免疫監視功能。

2.4 自然殺傷（NK）細胞異常 NK細胞是細胞免疫中的非特異性成分，其不需抗原刺激，能先于T淋巴細胞直接發揮殺瘤效應，是機體免疫監視的第一道防線。研究發現NK細胞活化性受體NKG2D等表達減少可導致MDS患者NK細胞的細胞溶解功能受損，MDS患者NK細胞的IL?32水平降低亦可能導致NK細胞的細胞毒活性降低[12]。

2.5 鐵過載 正常鐵平衡對于宿主免疫系統的功能至關重要，可能影響獲得性免疫應答。鐵過載在MDS中常見，主要是由于長期紅細胞輸注所致。無效造血亦可導致鐵的腸吸收增加。鐵過載可能通過2種機制增加感染的風險，首先可能是通過游離鐵對細菌和真菌生長的直接影響，一些病原體，如小腸耶爾森氏菌、嗜肺軍團菌在鐵過載的宿主中增殖明顯（鐵是其生長必須的營養素），而且鐵過載也損害了宿主的防御；其次，過量的游離鐵可抑制IFN?γ、腫瘤壞死因子（TNF）?α、IL?12形成，促進巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞損傷，使機體易于被感染[13]。一項回顧性研究納入了190例allo?HSCT的MDS患者，發現移植前血清鐵蛋白濃度升高與菌血癥發生率相關，鐵過載也與allo?HSCT后侵襲性真菌感染的風險增高相關，并影響預后[14]。

2.6 MDS治療相關因素對MDS患者感染的影響 MDS相關治療可以增加患者感染風險，如高劑量常規藥物化療、去甲基化藥物、來那度胺治療所造成的中性粒細胞減少等，上述均增加了患者的感染風險，尤其在allo?HSCT過程中必然存在高感染風險。

2.6.1 高劑量化療 由于去甲基化藥物的使用，高劑量化療的使用比十年前明顯減少。但在高危MDS中仍有應用，其感染的發生率與相同年齡的AML患者相比更高，這與嚴重骨髓抑制引起的長期中性粒細胞減少有關。

2.6.2 去甲基化藥物 在高危MDS患者中進行的幾項大型臨床試驗表明，去甲基化藥物可以改善患者疾病預后。然而，去甲基化藥物同時也會加重已經存在的血細胞減少癥，包括中性粒細胞減少，通常中性粒細胞最低值發生在每個治療周期的第2～3周，而且多為Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少伴發熱。最近的一項研究發現了阿扎胞苷初始劑量與感染風險之間的相關性，與接受75 mg/m2×7 d治療的患者相比，75 mg/m2×5 d的患者感染風險更高（34%vs.14.9%，P=0.008），同時血小板計數小于20×109/L的比例也更高[15]。

2.6.3 來那度胺 來那度胺已被批準在美國等國家用于治療低危MDS和5q?綜合征患者，其主要不良反應就是Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，特別是在低危5q?綜合征患者中發生率較高[16]。

2.6.4 allo?HSCT allo?HSCT治療MDS患者繼發感染是導致患者死亡的重要原因。在一項291例移植患者的回顧性研究中顯示，移植前中性粒細胞減少（＜1.5×109/L）與移植后3年的感染相關死亡率增加有關[17]。

2.7 患者自身相關的危險因素 MDS主要發生在老年人，大多數的患者確診時年齡＞60歲，同時發病率隨著年齡的增長而增加。眾所周知，衰老過程中導致機體相關生理和形態學改變，使患者更容易受到感染，因此年齡也是公認的至關重要的感染危險因素。年齡相關感染主要與以下因素有關：老年人由于唾液量減少，使具有廣譜抗菌活性的物質如溶菌酶等減少，進而容易導致口腔念珠菌的生長；老年人免疫功能低下，多存在單核細胞和巨噬細胞的功能缺陷；由于胸腺腺體退化，可導致抗原遞呈細胞如樹突狀細胞等缺乏，引起成熟T細胞記憶能力減退；由于體內B細胞的數量減少，使得免疫球蛋白產生較少，對抗原的抵抗能力減退[18]。此外老年MDS患者往往合并有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病或者其他惡性腫瘤等疾病，也可增加其感染風險[19]。

3 MDS患者感染的預防和治療

3.1 預防 在接受支持治療的患者中，感染的風險相對較低，但在接受去甲基化藥物、常規藥物化療或來那度胺治療的患者中，感染風險會明顯增高。對MDS患者進行相關中性粒細胞減少癥和感染風險的宣教，使患者及家屬重視手衛生和環境衛生，做好呼吸道、口腔黏膜、皮膚黏膜、消化道及泌尿道的衛生防護，可以更好地預防感染發生。

3.1.1 粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony?stimulating factor，G?CSF）的使用 研究表明，在MDS患者化療后使用常規劑量G?CSF能改善30%～70%的患者中性粒細胞減少程度和持續時間，尤其對于無原始細胞增多和正常核型的患者。進一步研究發現，G?CSF可恢復MDS受損中性粒細胞的一些功能，如趨化性和吞噬作用，并可增加髓過氧化物酶顆粒含量，增加單核細胞和粒細胞表面CD11b分子的表達[9]。然而，臨床研究中發現對粒細胞減少的MDS患者使用G?CSF[劑量范圍：0.5～10 mg/（kg·d）]，在感染率或總生存率上沒有顯示出差異[20]。HOVON試驗比較了高危MDS患者經柔紅霉素聯合阿糖胞苷化療后，使用G?CSF和不使用G?CSF對中性粒細胞減少的影響及對感染率以及總體生存的影響，結果顯示，雖然使用G?CSF的患者中性粒細胞減少的持續時間顯著減少（從35 d減少到23 d），但對感染率和總體生存率沒有顯著影響[21]。在低危MDS和5q?綜合征患者中使用來那度胺可能會導致嚴重的中性粒細胞減少，為了避免潛在的致命性感染，有專家建議當中性粒細胞計數低于1×109/L時使用G?CSF，可以避免因感染導致來那度胺減量，進而保證來那度胺的療效[22]。

值得注意的是，無論是否接受細胞毒藥物治療的中性粒細胞減少的MDS患者，各指南均沒有明確建議使用G?CSF作為常規感染預防用藥，尤其是在高危患者中G?CSF可能會增加向AML進展的風險。因此，是否使用G?CSF要綜合考慮患者狀態及感染的潛在風險強度。

3.1.2 預防性抗菌治療 對于接受細胞毒藥物（如去甲基化藥物或者化療）的MDS患者是否使用抗生素預防尚無定論。一項回顧性研究表明，預防性使用抗生素能減少地西他濱治療后MDS患者的反復發熱[23]。然而預防性使用抗生素會增加細菌耐藥性的風險和未來新型抗菌藥物供應減少的風險，因此需要前瞻性臨床研究以明確預防性使用抗生素的利弊。

3.1.3 預防性抗真菌治療 一項前瞻性研究表明，在接受類似AML化療方案的MDS患者中，602例患者化療導致的嚴重中性粒細胞減少的平均持續時間為24 d，與伊曲康唑或氟康唑相比，預防性使用泊沙康唑顯著降低了侵襲性真菌感染發生的風險[24]。迄今為止，大多數高危MDS患者在去甲基化藥物治療時是否需要預防性抗真菌治療還不確定。鑒于目前研究顯示MDS患者中侵襲性真菌感染發生率通常為2%左右[25]，低于初級預防所要求的發生率（5%）[26]，因此不建議初級預防性使用抗真菌治療。由于MDS患者可能有較長的粒缺期，因而需要相對長時間的預防性抗真菌治療，這可能會導致抗真菌藥物如三唑類藥物獲得性耐藥風險增加，因此，目前尚不推薦在接受地西他濱治療的MDS患者中使用三唑類抗真菌藥物進行預防治療。

3.2 祛鐵治療 以往針對鐵過載所導致的器官功能損害如肝臟和心臟功能損害，推薦使用鐵鰲合劑，但現在發現其還可能降低感染的風險。但在評估地拉羅司聯合脂質體兩性霉素B治療毛霉菌病的隨機臨床試驗中未能顯示出臨床獲益[27]。因此，鐵鰲合劑是否能夠降低感染的風險尚需進一步明確。

3.3 抗感染治療 當患者出現發熱時，應盡早送檢標本培養，積極尋找病原菌，對于年齡較大的發熱伴中性粒細胞減少患者，需盡快入院治療，以避免出現嚴重并發癥。在完善患者感染危險度分層和耐藥評估后立即予以經驗性抗菌治療。初始經驗性抗菌治療目的主要在于減少感染所致的嚴重并發癥和降低病死率，其原則是覆蓋可導致嚴重并發癥或威脅生命的最常見和毒力強的病原菌，直到獲得準確的病原學培養結果。有效的經驗性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、病原菌（當地以及本單位/科室的流行病學和耐藥監測數據）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學/藥物效應動力學、不良反應等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發病藥物（如造血系統腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應的疊加[28]。MDS患者感染常見病原菌通常為腸桿菌和凝固酶陰性葡萄球菌等，應在當地流行病學數據和臨床表現的基礎上，制定個體化抗感染治療方案[29]。根據2016年中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南，以下特定情形，初始經驗性用藥應選擇聯合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯合抗革蘭陽性菌藥物：（1）血液動力學不穩定或有其他嚴重血流感染證據。（2）X線或CT影像學確診的肺炎。（3）在最終鑒定結果及藥敏試驗結果報告前，血培養為革蘭陽性菌。（4）臨床疑有導管相關嚴重感染（例如經導管輸液時出現寒顫以及導管穿刺部位蜂窩織炎、導管血培養陽性結果出現時間早于外周血標本）。（5）任何部位的皮膚或軟組織感染。（6）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植。（7）預防性應用氟喹諾酮類藥物或經驗性應用頭孢他啶時出現嚴重黏膜炎[28]。在接受經驗性抗菌藥物治療后，應根據危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應等綜合判斷，不斷調整后續抗菌治療方案。正在接受經驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發熱和臨床癥狀在48 h內無好轉，應住院重新評估并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。對于明確病原菌的患者，可根據藥敏結果采用窄譜抗生素治療；檢出細菌如為耐藥菌，需盡早給予替加環素、多黏菌素、達托霉素等抗多重耐藥菌的抗生素。對于未能明確病原菌的患者或者抗菌藥物治療無效時，應考慮真菌和其他病原菌感染的可能性。對于真菌感染可參照血液病患者的真菌診治指南盡早治療，對于其他病原菌如結核和非結核分枝桿菌，目前在MDS患者中也有報道，而且國內結核桿菌感染的流行率高于其他國家和地區[30]，需要引起重視。但由于結核桿菌感染有時難以診斷，在患者伴有肺炎或淋巴結腫大時，并處于結核病多發區域時，應定期復查，密切監測，必要時行活檢和診斷性抗結核治療。在抗感染治療同時應及時使用G?CSF，從而盡量縮短粒缺時間，降低感染程度。當感染的所有癥狀和體征消失、血培養結果陰性，血細胞特別是中性粒細胞恢復至0.5×109/L時可考慮停用抗菌藥物。

4 總結與展望

MDS患者感染的主要因素是中性粒細胞減少，此外淋巴細胞亞群平衡異常、鐵過載、患者高齡、合并癥等因素會增加其感染風險。在使用細胞毒藥物時，治療相關感染風險增加，必須對患者感染風險進行評估，以期早期識別潛在的危險因素，給予早期預防及合適的抗感染治療，從而提高患者療效及生存質量。鑒于目前流行病學和感染相關危險因素的數據有限，對于MDS患者最佳的抗感染治療策略，無法給出精確定論，尤其是預防性的抗真菌治療，迫切需要更多的流行病學數據和應對感染并發癥的相關研究，以便制定預防MDS患者感染的最佳策略。